第 54 章 海马体和外显记忆存储的神经基础
外显记忆（有意识地回忆关于人、地点、物体和事件的信息）是人们通常认为的记忆。有时称为陈述性记
忆，它通过让我们随意回忆早餐吃了什么、在哪里吃以及和谁一起吃，将我们的精神生活联系在一起。它使我们
能够将今天所做的与昨天或前一周或前一个月所做的结合起来。
哺乳动物大脑中的 2 个结构对于编码和存储外显记忆尤为重要：前额叶皮层和海马体（第 52 章）。前额叶
皮层调解工作记忆，它只能在很短的时间内主动维持，然后很快就会被遗忘，例如只有在输入时才会记住的密
码。工作记忆中的信息可以作为长期记忆存储在大脑的其他地方，持续时间从几天到几周到几年，甚至贯穿一
生。虽然外显记忆的长期存储需要海马体，但大多数陈述性记忆的最终存储位置被认为是大脑皮层。
在本章中，我们将重点关注海马体的细胞、分子机制和网络机制，这些机制是外显记忆长期存储的基础。由
于海马体从称为内嗅皮层的大脑皮层区域接收其主要输入，该区域处理多种形式的感觉输入，因此我们还考虑
了海马体如何转换来自内嗅皮层的信息。特别是，我们研究了内嗅皮层和海马体中的神经活动如何通过编码动
物在其环境中的位置表示来促进空间记忆。
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
工作记忆被认为是由前额叶皮层中持续的神经活动维持（第 52 章），而与工作记忆不同，信息的长期存储
被认为取决于海马体中编码特定记忆元素的特定神经元群（神经集合）之间连接强度的长期变化。
20 世纪初，德国生物学家理查德 · 西蒙首次将记忆存储与大脑中长期的结构变化联系起来，称之为“记忆
的痕迹”，这一观点可以追溯到法国哲学家勒内 · 笛卡尔。为了找到记忆痕迹，美国心理学家卡尔 · 拉什利研究
了新皮层不同区域的病变对老鼠学习迷宫导航能力的影响。由于迷宫中的表现似乎与病变的大小成正比，而不
是与病变的精确位置成正比，因此拉什利得出结论，任何记忆痕迹都必须分布在整个大脑中。尽管现在普遍认
为外显记忆的存储分布在整个新皮层中，但也很明显，存储记忆的过程需要海马体，正如布伦达 · 米尔纳对患者
亨利 · 莫莱森的开创性研究所证明的那样（第 52 章），以及随后对海马体有针对性损伤动物进行的研究。因此，
了解大脑如何存储外显记忆取决于对皮层-海马体回路如何处理和存储信息的了解。
记忆存储的基本机制的性质过去是，现在仍然是心理学家和神经科学家之间许多猜测和争论的主题。加拿
大心理学家唐纳德 · 赫布在 1949 年提出了一个有影响力的理论，他提出，当突触连接根据经验得到加强时，可
能会产生记忆编码神经组件。根据赫布规则：“当 A 细胞的轴突……刺激 B 细胞并反复或持续地参与激发时，1
个或 2 个细胞会发生一些生长过程或代谢变化，因此 A 作为激发 B 的细胞之一的效率会提高。”赫布规则的关
键要素是要求突触前和突触后放电同时发生，因此该规则有时被改写为“一起放电的细胞，连接在一起”。一个
类似的赫布巧合原理被认为与发育后期突触连接的微调有关（第 49 章）。赫布的想法后来由理论神经科学家大
卫 · 马尔根据对海马回路的考虑进行了完善。
海马体包含一个连接回路，可处理来自附近内嗅表层的多模态感觉信息和多模态空间信息。该信息在到达
海马体阿蒙角 1 区（海马体的主要输出区域）之前通过多个突触。阿蒙角 1 神经元在学习和记忆中的至关重要
性可见于仅在该区域有病变的患者所表现出的深度记忆丧失，这一观察结果得到了许多动物研究的支持。来自
内嗅皮层的信息沿着两条兴奋通路到达阿蒙角 1 神经元，一条是直接的，一条是间接的。
如图 54.1.1 所示，在间接通路中，内嗅皮层 II 层神经元的轴突通过穿质通路投射，以激发齿状回（海马体
的一部分）的颗粒细胞。接下来，颗粒细胞的轴突投射在苔藓纤维通路中，以激发海马体阿蒙角 3 区的锥体细
胞。最后，阿蒙角 3 神经元的轴突通过谢弗侧支通路投射，在阿蒙角 1 锥体细胞树突的更近端区域形成兴奋性
突触（由于其 3 个连续的兴奋性突触连接，间接通路通常被称为三突触通路）。最后，阿蒙角 1 锥体细胞投射回
内嗅皮层的深层并向前投射到下托，这是另一个连接海马体和广泛多样的大脑区域的内侧颞叶结构。
与间接通路并行，内嗅皮层也直接投射到阿蒙角 3 和阿蒙角 1 海马区域。在通往阿蒙角 1 的直接通路中，内
嗅皮层第 III 层中的神经元通过穿质通路发送其轴突，在阿蒙角 1 神经元顶端树突的最远端区域形成兴奋性突触
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
Chapter 54 / The Hippocampus and the Neural Basis of Explicit Memory Storage 1341
Figure 54–1 The cortico-hippocampal synaptic circuit is
important for declarative memory.Information arrives in the
hippocampus from the entorhinal cortex through the perforant
pathways, which provide both direct and indirect input to
pyramidal neurons in area CA1, the major output neurons of the
hippocampus. (Arrows denote the direction of impulse flow.)
The indirect trisynaptic pathway has three component connec-
tions. Neurons in layer II of the entorhinal cortex send their
axons through the perforant path to make excitatory synapses
onto the granule cells of the dentate gyrus. The granule cells
project through the mossy fiber pathway and make excitatory
synapses with the pyramidal cells in area CA3 of the hippocam-
pus. The CA3 cells excite the pyramidal cells in CA1 by means
of the Schaffer collateral pathway. In the direct pathway,
neurons in layer III of the entorhinal cortex project through
the perforant path to make excitatory synapses on the
distal dendrites of CA3 and CA1 pyramidal neurons without
inter vening synapses (shown only for CA1).
齿状区
内嗅
皮层
阿蒙角
3
苔
藓
纤
维通路
谢弗
侧支
齿状区
来自内嗅皮层的
穿质通路
阿蒙角 1
颗粒
细胞
直接
三突触
阿蒙角 3
阿蒙角 1
海马体
穹隆
直接
三突触
Finally, neurons in the relatively small CA2 region,
located between CA3 and CA1, receive information
from entorhinal cortex layer II through both a direct
pathway and an indirect pathway via the dentate
gyrus and CA3. The CA2 region also receives strong
input from hypothalamic nuclei that release oxy-
tocin and vasopressin, hormones important for social
behavior. In turn, CA2 sends a strong output to CA1,
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图 54.1.1: 皮层-海马体突触回路对于陈述性记忆很重要。信息通过穿质通路从内嗅皮层到达海马体，这些通路为
阿蒙角 1 区的锥体神经元（海马体的主要输出神经元）提供直接输入和间接输入（箭头表示脉冲流的方向）。间
接三突触通路具有 3 个组件连接。内嗅皮层 II 层的神经元通过穿质通路发送它们的轴突，在齿状回的颗粒细胞
上形成兴奋性突触。颗粒细胞通过苔藓纤维通路投射，并与海马体阿蒙角 3 区的锥体细胞形成兴奋性突触。阿
蒙角 3 细胞通过谢弗侧支通路刺激阿蒙角 1 中的锥体细胞。在直接通路中，内嗅皮层 III 层的神经元通过穿质通
路投射，在阿蒙角 3 和阿蒙角 1 锥体神经元的远端树突上形成兴奋性突触，而没有中间突触（仅显示阿蒙角 1）。
1189
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
（此类投射也称为颞氨通路）。海马回路每个阶段的直接和间接输入之间的相互作用可能对记忆存储或回忆很重
要，尽管这些相互作用的确切性质仍有待确定。
除了上述连接海马回路不同阶段的通路外，阿蒙角 3 锥体神经元之间也存在强烈的兴奋性联系。这种通过
循环的自我激励被认为有助于记忆存储和回忆的联想方面。在病理条件下，这种自我激励会导致癫痫发作。
最后，位于阿蒙角 3 和阿蒙角 1 之间的相对较小的阿蒙角 2 区域中的神经元通过直接通路和经由齿状回和
阿蒙角 3 的间接通路从内嗅皮层 II 层接收信息。阿蒙角 2 区域还接收来自下丘脑核团的强烈输入，这些核团释
放催产素和加压素，这些激素对社会行为很重要。反过来，阿蒙角 2 向阿蒙角 1 发送强输出，为阿蒙角 1 提供第
三个兴奋性输入来源（除了来自内嗅皮层的直接和三突触通路）。
54.1.1 不同海马通路的长时程增强对于外显记忆存储至关重要
信息如何存储在海马体回路中以提供持久的记忆痕迹？1973 年，蒂莫西 · 布利斯和泰耶 · 洛莫发现，短暂的
高频突触刺激会导致海马体兴奋性突触后电位振幅持续增加，这一过程称为长时程增强（第 13 章）。兴奋性突
触后电位的增强反过来又增加了突触后细胞激发动作电位的可能性。
布利斯和洛莫检查了间接海马通路的初始阶段：由内嗅皮层 II 层神经元与齿状回颗粒神经元的穿质通路形
成的突触。随后的研究表明，如图 54.1.2 所示，短暂的高频刺激序列可以在该间接通路的几乎所有兴奋性突触
以及与阿蒙角 3 和阿蒙角 1 神经元的直接穿质通路突触处诱导长时程增强形式。当使用植入电极在完整动物中
诱导时，长时程增强可以持续数天甚至数周，并且可以在分离的海马体切片和细胞培养物中的海马体神经元中
持续数小时。
对不同海马通路的研究表明，不同突触的长时程增强不是一个单一的过程。相反，它包含一系列过程，这些
过程通过不同的细胞和分子机制加强不同海马突触的突触传递。事实上，即使在单个突触中，不同形式的长时
程增强也可以由不同的突触活动模式诱导，尽管这些不同的过程有许多重要的相似之处。
所有形式的长时程增强都是由正在增强的通路中的突触活动诱导的，也就是说，长时程增强是同突触的。此
外，长时程增强是突触特异性的；只有那些被强直刺激激活的突触才会被增强。然而，不同形式的长时程增强对
特定受体和离子通道的依赖性不同。此外，不同形式的长时程增强募集作用于不同突触位点的不同第二信使信
号通路。一些形式的长时程增强是由对神经递质谷氨酸的突触后反应增强引起的，而其他形式的长时程增强是
由突触前末端释放谷氨酸的增强引起的，还有其他形式的长时程增强涉及突触前和突触后神经元。
通过比较谢弗侧支、苔藓纤维和直接内嗅突触的长时程增强，可以看出不同形式长时程增强机制的异同。在
所有 3 种通路中，突触传递持续增强以响应短暂的强直刺激。然而，N-甲基-D-天冬氨酸受体对长时程增强诱
导的贡献在 3 种通路中有所不同。在谢弗侧支突触处，当在 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂 2-氨基-5-膦酰基缬
草酸存在的情况下应用强直刺激时，长时程增强响应于短暂的 100 赫兹刺激的诱导被完全阻断。相比之下，如
图 54.1.2 所示，2-氨基-5-膦酰基缬草酸仅部分抑制在与阿蒙角 1 神经元的直接内嗅突触处长时程增强的诱导，并
且对在与阿蒙角 3 锥体神经元的苔藓纤维突触处的长时程增强没有影响。
苔藓纤维通路中的长时程增强主要是突触前的，由强直刺激期间大量 Ca
2+
流入突触前末梢触发。Ca
2+
流入
激活钙/钙调蛋白依赖性腺苷酸环化酶，从而增加环磷酸腺苷的产生并激活蛋白激酶 A（见第 14 章）。这导致突
触前小泡蛋白磷酸化，从而增强谷氨酸从苔藓纤维末端释放，从而导致兴奋性突触后电位增加。这种形式的长
时程增强不需要突触后细胞的活动。因此，与赫布可塑性不同，苔藓纤维长时程增强是非关联的。
然而，如图 54.1.3 所示，在谢弗侧支通路中，长时程增强是关联的，这主要是由于 N-甲基-D-天冬氨酸受体
的特性（另见第 13 章）。与大脑中大多数兴奋性突触的情况一样，从谢弗侧支末端释放的谷氨酸会激活阿蒙角
1 锥体神经元突触后膜中的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道。然而，与α-氨
基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体不同，N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活是相关的，因为它需要同时进行突触前
和突触后活动。这是因为 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的孔通常在典型的负静息电位下被细胞外 Mg
2+
阻断，这
阻止了这些通道响应谷氨酸而传导离子。为了使 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道有效发挥作用，突触后膜必须充分
去极化以通过静电排斥力排出结合的 Mg
2+
。以这种方式，N-甲基-D-天冬氨酸受体通道充当同时发生探测器：仅
当（1）突触前神经元中的动作电位释放与受体结合的谷氨酸和（2）突触后细胞的膜因强烈的突触活动而充分去
1190
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
Figure 54–2 Different neural mechanisms underlie long-term
potentiation at each of the three synapses in the trisynaptic
pathway.Long-term potentiation (LTP) occurs at synapses through-
out the hippocampus but depends to differing degrees on activation
of N-methyl-
d-aspartate (NMDA)-type glutamate receptors.
A.Tetanic stimulation of the Schaffer collateral fibers (at time 0 in
the plot) induces LTP at the synapses between presynaptic CA3
pyramidal neurons and postsynaptic CA1 pyramidal neurons. The
plot shows the size of the extracellular field excitatory postsynap-
tic potential (fEPSP) as a percentage of the baseline fEPSP prior to
induction of LTP. At these synapses, LTP requires activation of the
NMDA receptor-channels in the postsynaptic CA1 neurons as it is
completely blocked when the tetanus is delivered in the presence
of the NMDA receptor antagonist 2-amino-5-phosphonovaleric
acid (APV). (Adapted from Morgan and Teyler 2001.)
B.Tetanic stimulation of the direct pathway from entorhinal cor-
tex to CA1 neurons generates LTP of the fEPSP that depends
partly on activation of the NMDA receptor-channels and partly
on activation of L-type voltage-gated Ca
2+
channels. It is there-
fore only partially blocked by APV. Addition of APV and nifedi-
pine, a dihydropyridine that blocks L type channels, is needed
to fully inhibit LTP.
C.Tetanic stimulation of the mossy fiber pathway induces LTP at
the synapses with the pyramidal cells in the CA3 region. In this
experiment, the excitatory postsynaptic current (EPSC) was meas-
ured under voltage-clamp conditions. This LTP does not require
activation of the NMDA receptors and so is not blocked by APV.
However, it does require activation of protein kinase A (PKA) and
so is blocked by the kinase inhibitor H-89. (Reproduced, with per-
mission, from Zalutsky and Nicoll 1990. Copyright © 1990 AAAS.)
控制
100
150
200
250
兴奋性突触后电位场（基准的百分比）
兴奋性突触后电位场（基准的百分比）
–10010 20 30
C 苔藓纤维通路长时程增强
B 直接穿质通路长时程增强
A 谢弗侧支通路长时程增强
阿蒙角 1
阿蒙角3
谢弗侧支
通路
阿蒙角1
直接
穿质通路
阿蒙角1
苔藓纤维通路
–10
100
150
200
04060
细胞外记录
细胞外记录
电压钳记录
2-氨基-5-
膦酰基缬草酸
控制
2-氨基-5-膦酰基缬草酸
2-氨基-5-膦酰基缬草酸 + 硝苯地平
谢弗侧支
苔藓纤维
直接
穿质通路
阿蒙角3
阿蒙角1
阿蒙角1
不同形式长时程增强的主要参与者
N-
甲基
-D-
天冬氨酸受体
N-甲基-D-天冬氨酸受体和
L-型 Ca
2+
通道
突触前
蛋白激酶A
–10010 20
控制, 2-氨基-5-膦酰基缬草酸
30
100
200
300
400
500
600
兴奋性突触后电位（基准的百分比）
时间（分钟）
蛋白激酶A抑制剂 (H-89)
阿蒙角3
阿蒙角3
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图 54.1.2: 不同的神经机制是三突触通路中 3 个突触中每个长时程增强的基础。长时程增强发生在整个海马体的
突触处，但在不同程度上取决于 N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体的激活。A. 谢弗侧支纤维的强直刺激（在图中
的时间 0）在突触前阿蒙角 3 锥体神经元和突触后阿蒙角 1 锥体神经元之间的突触处诱导长时程增强。该图显示
细胞外兴奋性突触后电位场的大小占长时程增强诱导前基准兴奋性突触后电位场的百分比。在这些突触处，长
时程增强需要激活突触后阿蒙角 1 神经元中的 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道，因为当强直刺激在 N-甲基-D-天冬
氨酸受体拮抗剂 2-氨基-5-膦酰基缬草酸存在的情况下被递送时，它被完全阻断
[75]
。B. 强直刺激从内嗅皮层到阿
蒙角 1 神经元的直接通路产生兴奋性突触后电位场的长时程增强，这部分取决于 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的
激活，部分取决于 L 型电压门控的激活 Ca
2+
通道。因此它仅被 2-氨基-5-膦酰基缬草酸部分阻断。需要添加 2-氨
基-5-膦酰基缬草酸和硝苯地平（一种阻断 L 型通道的二氢吡啶）以完全抑制长时程增强。C. 强直刺激对苔藓纤
维通路的刺激在阿蒙角 3 区域与锥体细胞的突触处诱导长时程增强。在这个实验中，兴奋性突触后电流在电压
钳条件下测量。此长时程增强不需要激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体，因此不会被 2-氨基-5-膦酰基缬草酸阻断。然
而，它确实需要激活蛋白激酶 A，因此被激酶抑制剂 H-89 阻断
[489]
。
1191
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
极化以缓解Mg
2+
阻滞时，它才发挥作用。因此，N-甲基-D-天冬氨酸受体能够将突触前和突触后活动联系起来，
以募集增强细胞对之间连接的可塑性机制，从而满足赫布对突触修饰的巧合要求。
通过强烈的突触兴奋激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体的功能后果是什么？大多数α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶
唑丙酸受体通道仅传导单价阳离子（Na
+
和 K
+
），而 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道对 Ca
2+
具有高渗透性（第 13
章）。因此，这些通道的打开导致突触后细胞中 Ca
2+
浓度的显著增加。如图 54.1.3 所示，细胞内 Ca
2+
的增加会
激活多个下游信号通路，包括钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2、蛋白激酶 C 和酪氨酸激酶，从而导致谢弗侧支突
触兴奋性突触后电位强度增强的变化。
54.1.2 不同的分子机制和细胞机制有助于长时程增强的表达形式
神经科学家经常发现区分长时程增强的诱导（由强直刺激激活的生化反应）和长时程增强的表达（负责增
强突触传递的长期变化）是有用的。在阿蒙角 3-阿蒙角 1 突触处诱导长时程增强的机制主要是突触后的。长时
程增强在这个突触中的表达是由递质释放的增加引起的，对固定量递质的突触后反应增加，还是两者的某种组
合？
许多实验表明，长时程增强的表达形式取决于突触的类型和诱导长时程增强的精确活动模式。在许多情况
下，响应通过 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的 Ca
2+
流入，阿蒙角 1 神经元中长时程增强的表达取决于突触后膜
对谷氨酸反应的增加。但是更强的刺激模式可以在同一突触中引发长时程增强的形式，其表达取决于增强递质
释放的突触前事件。
突触后对谢弗侧支突触长时程增强表达贡献的关键证据之一来自对所谓的“沉默突触”检查。在一对海马
锥体神经元的一些记录中，当一个神经元处于静息电位（约 -70 毫伏）时，刺激一个神经元的动作电位无法引
起突触后神经元的反应。这个结果并不令人惊讶，因为每个海马体突触前神经元只与少数其他神经元相连。令
人惊讶的是，当突触后膜最初处于–70 毫伏时，一些神经元对似乎没有连接，但当第二个神经元在电压钳位至
+30 毫伏下去极化时，对相同突触前神经元的刺激能够在第二个神经元中引发大的兴奋性突触后电流。在此类神
经元对中，突触后膜似乎缺乏功能性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，因此兴奋性突触后电流仅由 N-甲
基-D-天冬氨酸受体通道介导。因此，当膜保持在细胞的静息电位（-70 毫伏）时，由于这些受体通道的强烈 Mg
2+
阻滞（突触实际上是沉默的），因此没有可测量的兴奋性突触后电流。然而，如图 54.1.4 所示，在 +30 毫伏时可
以生成大的兴奋性突触后电流，因为去极化解除了阻塞。
在使用强突触刺激诱导长时程增强之后，可以看到这些实验的关键发现。最初仅由静息突触连接的成对神
经元现在通常在负静息电位下表现出大的兴奋性突触后电位，并且这些兴奋性突触后电位由α-氨基-3-羟基-5-甲
基-4-异恶唑丙酸受体介导。对该结果最简单的解释是，长时程增强以某种方式将新的功能性α-氨基-3-羟基-5-甲
基-4-异恶唑丙酸受体募集到沉默的突触膜上，罗伯托 · 马利诺将这一过程称为“AMPAcation”。
长时程增强的诱导如何增加α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的反应？用于诱导长时程增强的强突触
刺激会在同一突触后神经元的静默和非静默突触处触发谷氨酸释放。这导致在非沉默突触处打开大量α-氨基-3-
羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体通道，进而产生大量突触后去极化。然后去极化传播到整个神经元，从而解除 Mg
2+
对非沉默突触和沉默突触的 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的阻滞。在静默突触处，通过 N-甲基-D-天冬氨酸受体
通道的 Ca
2+
流入激活生化级联反应，最终导致α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体簇插入突触后膜。这些
新插入的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体被认为来自储存在树突棘内体囊泡中的储备池，树突棘是锥体
神经元所有兴奋性输入的部位（第
13 章）。如图 54.1.3 所示，通过 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的钙流入提高脊
柱 Ca
2+
水平，触发突触后信号级联，导致蛋白激酶 C 对囊泡α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的细胞质
尾部进行磷酸化（第 14 章），导致它们插入突触后膜。
因为几乎所有形式的突触后长时程增强的诱导都需要 Ca
2+
流入突触后细胞，所以在某些形式的长时程增强
期间递质释放增强的发现意味着突触前细胞必须从突触后细胞接收到长时程增强已被诱导的信号。如图 54.1.3 和
第 14 章 所示，现在有证据表明，突触后细胞中钙激活的第二信使，或者可能是Ca
2+
本身，导致突触后细胞释放
一种或多种化学信使，包括气体一氧化氮，这些化学信使扩散到突触前末梢以增强递质释放。重要的是，这些可
扩散的逆行信号似乎只影响那些被强直刺激激活的突触前末梢，从而保持突触特异性。
1192
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
1344 Part VIII / Learning, Memory, Language and Cognition
腺苷酸环化酶
效应物
环磷酸腺苷
蛋白
激酶 A
细胞核
环磷酸腺苷应答元件
环磷酸腺苷
应答元件
结合蛋白-1
阿蒙角 1
阿蒙角3
P
P
P
有丝分裂原活化
蛋白激酶
增强型
神经递质
释放
Ca
2+
Mg
2+
N-甲基-D-
天冬氨酸受体
AMPA
受体
新
AMPA
受体
阿蒙角 1
神经棘
1
2
3
4
5
7
6
8
晚期
长时程增强
阿蒙角
3
神经元终端
Ca
2+
/
钙调蛋白
?
逆行
信使
早期长时程增强
晚期长时程增强
（新突触）
一氧化氮?
Glu
P
P
N-甲基-D-天冬氨酸
受体
α-氨基-3-羟基-
5- 甲基异恶唑-4- 丙酸
受体
Glu
P
信使核糖核酸
PKMζ
逆行
信号
一氧化氮
合成酶
钙/钙调蛋白
依赖性
蛋白激酶 2
蛋白
激酶C
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图 54.1.3: 在谢弗侧支突触诱导长时程增强的模型。一次高频强直刺激会诱发早期长时程增强。突触后膜的大量
去极化（由α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的强烈激活引起）减轻了 N-甲基-D-天冬氨酸的 Mg
2+
阻断)
受体通道（1），允许 Ca
2+
、Na
+
和 K
+
流过这些通道。由此导致的树突棘中 Ca
2+
的增加（2）触发钙依赖性激酶
（3）（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 和蛋白激酶 C）导致长时程增强的诱导。在诱导长时程增强期间激活的第二
信使级联对突触传递有 2 个主要影响。通过激活蛋白激酶 C 进行的磷酸化增强了通过α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
恶唑丙酸受体通道的电流，部分原因是导致新受体插入脊柱突触（4）。此外，突触后细胞释放逆行信使，如一
氧化氮，激活突触前末梢的蛋白激酶以增强随后的递质释放（5）。反复发作的强直刺激会诱发晚期长时程增强。
Ca
2+
内流的持续增加会募集腺苷酸环化酶（6），后者会生成可激活蛋白激酶 A 的环磷酸腺苷。这导致有丝分裂
原活化蛋白激酶的激活，它转移到细胞核，在那里磷酸化环磷酸腺苷应答元件结合蛋白-1。环磷酸腺苷应答元件
结合蛋白-1 反过来激活目标（包含环磷酸腺苷应答元件启动子）的转录，这些目标被认为会导致新突触连接的
生长（7）。重复刺激还会激活编码蛋白激酶 Mζ 的信使核糖核酸的翻译，蛋白激酶 Mζ 是蛋白激酶 C 的组成型活
性亚型（8）。这导致突触后膜中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体数量的长期增加。
1193
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
1346 Part VIII / Learning, Memory, Language and Cognition
Figure 54–4 Adding α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors to silent syn-
apses during long-term potentiation (LTP).
A.Intracellular recordings are obtained from a pair of hippocam-
pal pyramidal neurons. An action potential (AP) is triggered
in neuron a by a depolarizing current pulse, and the resultant
excitatory postsynaptic current (EPSC) produced in neuron b is
recorded under voltage-clamp conditions.
B.Before induction of LTP, there is no EPSC in cell b
(top traces) in response to an action potential in cell a (bottom
traces) when the membrane potential of neuron b is at its
resting value of −65 mV (1). However, when neuron
b is depolarized by the voltage clamp to +30 mV, the
N-methyl-
d-aspartate (NMDA) receptors are activated and slow
EPSCs characteristic of these receptors are observed (2). LTP
is then induced by pairing action potentials in neuron a with
postsynaptic depolarization in neuron b to relieve the Mg
2+
block of the NMDA receptors. After this pairing, fast EPSCs
initiated by activation of AMPA receptors are seen in cell b (3).
(Reproduced, with permission, from Montgomery, Pavlidis, and
Madison 2001. Copyright © 2001 Cell Press.)
C.Mechanism of the unsilencing of silent synapses. Prior to
LTP, the dendritic spine contacted by a presynaptic CA3 neuron
contains only NMDA receptors. Following induction of LTP,
intracellular vesicles containing AMPA receptors fuse with the
plasma membrane at the synapse, adding AMPA receptors to
the membrane.
2 长时程增强之前 (+30 毫伏) 3 长时程增强之后 (–65 毫伏)
20 皮安
20 毫伏
10 毫秒
20 皮安
20 毫伏
10 毫秒
N- 甲基- D- 天冬氨酸
受体
α- 氨基-3- 羟基-5-
甲基异恶唑-4- 丙酸
受体
配对
静寂突触 非静寂突触
长时程增强之前
长时程增强之后
A
C
B
1 长时程增强之前 (–65
毫伏
)
N- 甲基-D- 天冬氨酸受
兴奋性突触后电流
α- 氨基-3- 羟基-5- 甲
基异恶唑
-4- 丙酸
受体
兴奋性突触后电流
20 皮安
30 毫伏
10 毫秒
ab
negative resting potential, and these EPSPs are medi-
ated by AMPA receptors. The simplest interpretation of
this result is that LTP somehow recruits new functional
AMPA receptors to the silent synapse membrane, a
process Roberto Malinow refers to as “AMPAfication.”
How does the induction of LTP increase the
response of AMPA receptors? The strong synaptic
stimulation used to induce LTP triggers glutamate
release at both silent and nonsilent synapses on the
same postsynaptic neuron. This leads to the opening
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1346 20/01/21 2:52 PM
刺激细胞 a 中的动作电位
记录细胞 b 中的
兴奋性突触后电流
图 54.1.4: 在长时程增强期间将α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体添加到沉默突触。A. 细胞内记录是从一
对海马锥体神经元中获得的。去极化电流脉冲在神经元 a 中触发动作电位，并在电压钳条件下记录神经元 b 中
产生的由此产生的兴奋性突触后电流。B. 在诱导长时程增强之前，当神经元 b 的膜电位处于其静息值 -65 毫伏
（1）时，细胞 b 中没有兴奋性突触后电流（顶部迹线）响应细胞 a 中的动作电位（底部迹线）。然而，当神经元
b 被电压钳去极化至 +30 毫伏时，N-甲基-D-天冬氨酸受体被激活，并且观察到这些受体的缓慢兴奋性突触后电
流特征（2）。然后通过将神经元 a 中的动作电位与神经元 b 中的突触后去极化配对来诱导长时程增强，以减轻
N-甲基-D-天冬氨酸受体的 Mg
2+
阻滞。配对后，在细胞 b（3）中可以看到通过激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶
唑丙酸受体启动的快速兴奋性突触后电流
[490]
。C. 沉默突触解除沉默的机制。在长时程增强之前，突触前阿蒙角
3 神经元接触的树突棘仅包含 N-甲基-D-天冬氨酸受体。长时程增强诱导后，含有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑
丙酸受体的细胞内囊泡在突触处与质膜融合，将α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体添加到膜上。
1194
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
54.1.3 长时程增强有早期和晚期
长时程增强有早期和晚期 2 个阶段，它们提供了一种调节突触传递增强持续时间的方法。我们目前关注的
阶段仅持续 1 到 3 小时，称为早期长时程增强；该阶段通常由持续 1 秒的单序列 100 赫兹强直刺激诱发。更长
时间的活动（使用 3 或 4 组 100 赫兹强直刺激，每次持续 1 秒）诱导长时程增强的晚期阶段，可以持续 24 小时
甚至更长时间。如图 54.1.5 所示，与早期长时程增强不同，晚期长时程增强需要合成新蛋白质。长时程增强的早
期阶段是由现有突触的变化介导的，而晚期长时程增强被认为是由成对的共激活神经元之间新突触连接的生长
引起。
如图 54.1.3 所示，尽管谢弗侧支通路和苔藓纤维通路中早期长时程增强的机制完全不同，但两条通路中晚
期长时程增强的机制似乎相似。在这 2 种通路中，晚期长时程增强募集环磷酸腺苷和蛋白激酶 A 信号通路，通
过磷酸化环磷酸腺苷应答元件结合蛋白转录因子来激活，从而导致新的信使核糖核酸和蛋白质的合成。就像海
兔的鳃退缩反射的敏化一样，它也涉及环磷酸腺苷、蛋白激酶 A 和环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（第 53 章），谢
弗侧支通路中的晚期长时程增强是突触特异性的。当使用间隔一定距离的 2 个电极刺激同一突触后阿蒙角 1 神
经元中的两组独立突触时，对一组突触应用四列强直刺激仅在激活的突触处诱导晚期长时程增强；突触传递在
第二组未被强直的突触处没有改变。
鉴于转录和大部分翻译发生在细胞体中，晚期长时程增强如何实现突触特异性，这样新合成的蛋白质应该
可用于细胞的所有突触？为了解释突触特异性，尤韦 · 弗雷和理查德 · 莫里斯提出了突触捕获假说，其中在强直
刺激期间激活的突触以某种方式标记，可能是通过蛋白质磷酸化，这使它们能够利用（“捕获”）新合成的蛋白
质。弗雷和莫里斯使用上述双路径协议测试了这个想法。他们在一个电极的一组突触中释放了四个强直刺激以
诱导晚期长时程增强，并在另一个电极的第二组突触中释放了一个强直刺激。虽然单个强直刺激自身仅诱发早
期
长时程增强
，但在第一个电极出现
4
次
强直刺激
后
2-3
小时内递送时，它能够诱发晚期
长时程增强
。这种现象
类似于海兔中感觉运动神经元突触的长期易化突触特异性捕获（第 53 章）。
根据弗雷和莫里斯的说法，单次强直刺激虽然不足以诱导新的蛋白质合成，但足以标记激活的突触，使它
们能够捕获在之前 4 次强直刺激后产生的新合成蛋白质。这种标记机制提供的增加的突触可塑性，以及它对新
合成蛋白质存在时间的限制，可以解释最近的发现，即存储时间间隔较近的事件记忆的海马体
细胞集合
比存储
时间间隔较远的事件记忆的细胞集合具有更多的共同神经元。
几个简短的突触刺激序列如何产生如此持久的突触传递增加？约翰 · 利斯曼提出的一种机制取决于钙/钙调
蛋白依赖性蛋白激酶 2 的独特属性。短暂接触 Ca
2+
后，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 可通过其在苏氨酸-286 的
自磷酸化转化为钙非依赖性状态。这种响应瞬态 Ca
2+
刺激而变得持续活跃的能力导致了这样的建议，即钙/钙调
蛋白依赖性蛋白激酶 2 可能充当一个简单的分子开关，可以在其初始激活后延长长时程增强的持续时间。
托德 · 萨克特的研究表明，维持晚期长时程增强的更持久变化可能取决于蛋白激酶 C 的一种非典型亚型，称
为蛋白激酶 Mζ。大多数蛋白激酶 C 亚型都包含一个调节域和一个催化域（第 14 章）。二酰基甘油、磷脂和 Ca
2+
与调节域的结合会解除抑制域与催化域的结合，从而使蛋白激酶 C 磷酸化其蛋白质底物。相比之下，蛋白激酶
Mζ 缺乏调节域，因此具有组成型活性。
海马体中蛋白激酶 Mζ 的水平通常较低。诱导长时程增强的强直刺激通过增强其信使核糖核酸的翻译导致
蛋白激酶 Mζ 合成的增加。因为这种信使核糖核酸存在于阿蒙角 1 神经元树突中，所以它的翻译可以迅速改变
突触强度。在强直刺激期间用肽抑制剂阻断蛋白激酶 Mζ 可阻断晚期长时程增强，但不能阻断早期长时程增强。
如图 54.1.3 所示，如果阻滞剂在长时程增强诱导后数小时使用，则已建立的晚期长时程增强将被逆转。这一结
果表明，晚期长时程增强的维持需要蛋白激酶 Mζ 的持续活动，以维持突触后膜中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶
唑丙酸受体的增加。在某些条件下，第二种非典型蛋白激酶 C 亚型可能会替代蛋白激酶 Mζ，这可能解释了蛋白
激酶 Mζ 的遗传缺失对晚期长时程增强几乎没有影响这一令人惊讶的发现。
蛋白激酶的组成型活性形式可能不是维持海马体持久突触变化的唯一机制。重复刺激可能会导致新突触连
接的形成，就像海兔在学习过程中长期促进会导致新突触的形成一样。此外，持久的突触变化可能涉及染色质结
构的表观遗传变化。在晚期长时程增强上期间，磷酸化的环磷酸腺苷应答元件结合蛋白通过募集环磷酸腺苷应
答元件结合蛋白激活基因表达，环磷酸腺苷应答元件结合蛋白充当组蛋白乙酰化酶，将乙酰基转移到组蛋白上
1195
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
–30 0
场兴奋性突触后电位
（基线的百分比）
场兴奋性突触后电位
（基线的百分比）
30 60
时间（分钟）
90 120150 180210
B 早期长时程增强不需要蛋白质合成
早期长时程增强 (1 train)
晚期长时程增强 (4 trains)
C 晚期长时程增强需要蛋白质合成
–30 0
0
40
80
120
160
200
30 60
时间（分钟）
蛋白质合成受到抑制
（茴香霉素）
蛋白质合成受到抑制
（茴香霉素）
控制
控制
–30
40
80
120
160
200
240
0
0
60 12
01
80
时间（分钟）
400
350
300
250
200
150
100
50
0
场兴奋性突触后电位
（基线的百分比）
A 晚期长时程增强 vs 早期长时程增强
图 54.1.5: 海马体阿蒙角 1 区的长时程增强有早期和晚期。A. 早期长时程增强是由一次强直刺激在 100 赫兹下持
续 1 秒引起的，而晚期长时程增强是由相隔 10 分钟的 4 次强直刺激引起的。兴奋性突触后电位场的早期长时程
增强仅持续 1 至 2 小时，而晚期长时程增强持续超过 8 小时（仅显示前 3.5 小时）。B. 一种强直刺激引起的早期
长时程增强未被蛋白质合成抑制剂茴香霉素（条）阻断。C. 通常由 3 组刺激诱导的晚期长时程增强被茴香霉素
阻断（三组或四组训练可用于诱导晚期长时程增强）
[491]
。
1196
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
的特定赖氨酸残基，从而产生基因表达的持久变化。环磷酸腺苷应答元件结合蛋白中的突变会损害小鼠的晚期
长时程增强和学习记忆。在人类中，环磷酸腺苷应答元件结合蛋白基因的新生突变是阔拇指综合症的基础，这
是一种与智力障碍相关的发育障碍。其他研究表明第二种表观遗传机制，即脱氧核糖核酸甲基化，与持久的突
触可塑性和学习记忆有关。
54.1.4 脉冲时间依赖性可塑性为改变突触强度提供了更自然的机制
在大多数情况下，海马神经元不会产生通常用于通过实验诱导长时程增强的高频动作电位序列。然而，一
种称为脉冲时序的可塑性的长时程增强形式可以通过更自然的活动模式诱导，其中单个突触前刺激与突触后细
胞中单个动作电位的发激活配对，频率相对较低（例如，在几秒钟内每秒一对）。然而，突触前细胞必须在突触
后细胞之前发射。相反，如果突触后细胞恰好在兴奋性突触后电位之前发射，则兴奋性突触后电位的大小会出
现长期下降。这种突触传递的长时程抑制代表了与长时程增强不同的突触可塑性形式，下文将对此进行更全面
的描述。如果突触后动作电位发生在兴奋性突触后电位之前或之后一百毫秒以上，则突触强度不会发生变化。
因此，脉冲时序的可塑性的配对规则遵循赫布的假设，并在很大程度上源于 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的
协同特性。如果突触后脉冲发生在兴奋性突触后电位期间，它能够在 N-甲基-D-天冬氨酸受体被谷氨酸结合激活
时解除通道的 Mg
2+
封锁。这导致大量 Ca
2+
通过受体流入并诱导脉冲时序的可塑性。然而，如果突触后动作电
位发生在谷氨酸的突触前释放之前，则当受体通道的门关闭时（因为没有谷氨酸），Mg
2+
阻滞的任何释放都会
发生。结果，只有少量 Ca
2+
流入受体，不足以诱导脉冲时序的可塑性。
54.1.5 海马体中的长时程增强作用使其可用作记忆存储机制
如图 54.1.6 所示，谢弗侧支通路和其他海马通路中的 N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖性长时程增强具有 3 个与
学习和记忆直接相关的特性。首先，如图 54.1.6 所示，此类通路中的长时程增强需要几乎同时激活大量传入输
入，这一特征称为协同性。这一要求源于这样一个事实，即 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道的 Mg
2+
阻滞的缓解需
要大量去极化，这只有在突触后细胞接收来自大量突触前细胞的输入时才能实现。
Chapter 54 / The Hippocampus and the Neural Basis of Explicit Memory Storage 1349
Figure 54–6 Long-term potentiation (LTP) in CA1 pyrami-
dal neurons of the hippocampus shows cooperativity,
associativity, and synapse specificity.With normal synaptic
transmission, a single action potential in one or a few axons
(weak input) leads to a small excitatory postsynaptic potential
(EPSP) that is insufficient to expel Mg
2+
from the N-methyl-
d-aspartate (NMDA) receptor-channels and thus cannot induce
LTP. This ensures that irrelevant stimuli are not remembered.
The near-simultaneous activation of several weak inputs
during strong activation (cooperativity) produces a suprath-
reshold EPSP that triggers an action potential, resulting in
LTP in all pathways. Stimulation of strong and weak inputs
together (associativity) causes LTP in both pathways. In this
way, a weak input becomes significant when paired with a
powerful one. An unstimulated synapse does not undergo LTP
despite the strong stimulation of neighboring synapses. This
ensures that memory is selectively stored at active synapses
(synapse specificity).
long-lasting changes in gene expression. Mutations
in CBP impair late LTP and learning and memory in
mice. In humans, de novo mutations in the CBP gene
underlie Rubinstein-Taybi syndrome, a developmen-
tal disorder associated with intellectual impairment.
Other studies implicate a second epigenetic mecha-
nism, DNA methylation, in long-lasting synaptic
plasticity and learning and memory.
Spike-Timing-Dependent Plasticity Provides a More
Natural Mechanism for Altering Synaptic Strength
Under most circumstances, hippocampal neurons do
not produce the high-frequency trains of action poten-
tials typically used to induce LTP experimentally.
However, a form of LTP termed spike-timing-dependent
plasticity (STDP) can be induced by a more natural
pattern of activity in which a single presynaptic stimu-
lus is paired with the firing of a single action potential
in the postsynaptic cell at a relatively low frequency
(eg, one pair per second over several seconds). How-
ever, the presynaptic cell must fire just before the post-
synaptic cell. If instead the postsynaptic cell fires just
before the EPSP, a long-lasting decrease in the size of
the EPSP occurs. Such long-term depression of synap-
tic transmission represents a distinct form of synaptic
plasticity from LTP and is described more fully below.
If the postsynaptic action potential occurs more than
a hundred milliseconds before or after the EPSP, the
synaptic strength will not change.
The pairing rules of STDP thus follow Hebb’s postu-
late and result in large part from the cooperative proper-
ties of the NMDA receptor-channel. If the postsynaptic
spike occurs during the EPSP, it is able to relieve the
Mg
2+
blockade of the channel at a time when the NMDA
receptor has been activated by the binding of glutamate.
This leads to a large influx of Ca
2+
through the receptor
and the induction of STDP. However, if the postsynaptic
action potential occurs prior to the presynaptic release
of glutamate, any relief from the Mg
2+
block will occur
when the gate of the receptor-channel is closed (because
of the absence of glutamate). As a result, there will be
only a small influx of Ca
2+
through the receptor that is
insufficient to induce STDP.
Long-Term Potentiation in the Hippocampus Has
Properties That Make It Useful as A Mechanism for
Memory Storage
NMDA receptor–dependent LTP at the Schaffer col-
lateral pathway and other hippocampal pathways has
three properties with direct relevance to learning and
memory (Figure 54–6). First, LTP in such pathways
requires the near-simultaneous activation of a large
number of afferent inputs, a feature called cooperativity
(Figure 54–6). This requirement stems from the fact
正常的突触传递 协同性 结合性 突触特异性
弱激活输入
失活输入
强激活输入
没有
长时程增强
长时程增强
没有
长时程增强
长时程增强
长时程增强
长时程增强
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1349 20/01/21 2:52 PM
图 54.1.6: 海马体阿蒙角 1 锥体神经元的长时程增强表现出协同性、结合性和突触特异性。在正常突触传递的情
况下，一个或几个轴突中的单一动作电位（弱输入）导致小的兴奋性突触后电位不足以从 N-甲基-D-天冬氨酸受
体通道中排出 Mg
2+
，因此不能诱导长时程增强。这确保了不相关的刺激不会被记住。在强激活（协同）过程中，
几个弱输入的几乎同时激活会产生超阈值兴奋性突触后电位，触发动作电位，从而在所有通路中产生长时程增
强。同时刺激强输入和弱输入（关联性）会导致 2 种通路中的长时程增强。通过这种方式，当与强大的输入配对
时，弱输入变得重要。尽管相邻突触受到强烈刺激，但未受刺激的突触不会经历长时程增强。这确保了记忆被选
择性地存储在活跃的突触中（突触特异性）。
其次，与 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道突触处的长时程增强是关联的。弱的突触前输入通常不会产生足够的
突触后去极化来诱导长时程增强。然而，如果弱输入与产生超阈值去极化的强输入配对，则由此产生的大去极化
将传播到具有弱输入的突触，导致 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 Mg
2+
阻断解除并在这些突触处诱导长时程增强。
1197
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
第三，N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖性长时程增强是突触特异性的。如果在强烈的突触刺激期间未激活特定
突触，则该位点的 N-甲基-D-天冬氨酸受体将无法结合谷氨酸，因此尽管有强烈的突触后去极化也不会被激活。
因此，该突触不会经历长时程增强。
这 3 个属性（协同性、关联性和突触特异性）中的每一个都是记忆存储的关键要求。协同性确保只有高度
重要的事件，即激活足够输入的事件，才会导致记忆存储。联想性（如联想巴甫洛夫条件反射）允许一个本身意
义不大的事件（或条件刺激）被赋予更高程度的意义，如果该事件发生在另一个更重要的事件（无条件刺激）之
前或同时发生的话。在具有强循环连接的网络中，例如阿蒙角 3，关联长时程增强使一组细胞中的活动模式与独
立但部分重叠的一组突触耦合细胞中的不同活动模式相关联。细胞集合的这种联系被认为可以使相关事件相互
关联，并且对于存储和回忆大量经验非常重要，就像外显记忆一样。最后，突触特异性确保传递与特定事件无关
的信息的输入不会被加强。当大量信息必须存储在一个网络中时，突触特异性是至关重要的，因为通过单个突
触的功能改变可以在细胞中存储更多信息，而不是通过细胞特性（如兴奋性）的全面变化来存储。
54.1.6 空间记忆取决于长时程增强
长时程增强是一种实验诱导的突触强度变化，由对神经通路的强烈直接刺激产生。这种突触可塑性或相关
形式的突触可塑性是否在外显记忆存储期间在生理上发生？如果是这样，海马体中的外显记忆存储有多重要？
迄今为止，大量实验方法表明抑制长时程增强会干扰空间记忆。在一种方法中，将老鼠放在充满不透明液
体的水池中（莫里斯水迷宫）；为了逃离液体，老鼠必须游到一个淹没在液体中并且完全看不见的平台。该动物
在泳池周围的随机位置被释放，最初偶然遇到平台。然而，在随后的试验中，老鼠很快学会定位平台，然后根据
空间信息记住它的位置：水池所在房间围栏上的远端标记。这个任务需要海马体。在此测试的非空间或提示版
本中，平台升高到水面以上或标有旗帜以使其可见，从而允许小鼠使用不需要海马体的大脑通路直接导航到它。
当 N-甲基-D-天冬氨酸受体在动物接受莫里斯水迷宫导航训练之前立即被注入海马体的药理学拮抗剂阻断
时，动物无法使用空间信息记住隐藏平台的位置，但可以在带有可见标记的任务版本中找到它。因此，这些实验
表明，涉及海马体中 N-甲基-D-天冬氨酸受体的某些机制（可能是长时程增强）参与了空间学习。然而，如果在
动物学习空间记忆任务后将 N-甲基-D-天冬氨酸受体阻滞剂注射到海马体中，它不会抑制随后对该任务的记忆回
忆。这与诱导而非维持长时程增强需要 N-甲基-D-天冬氨酸受体的发现一致。
与记忆形成和长时程增强相关的更直接证据来自对具有干扰长时程增强遗传损伤的突变小鼠实验。一个有
趣的突变是由 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 NR1 亚基基因缺失引起的。缺少该亚基的神经元无法形成功能性 N-甲
基-D-天冬氨酸受体。一般缺失该亚基的小鼠在出生后不久就会死亡，表明这些受体对神经功能的重要性。然而，
有可能产生条件突变小鼠系，其中 NR1 缺失仅限于阿蒙角 1 锥体神经元，并且仅在出生后 1 或 2 周发生（有关
如何生成该小鼠系的描述，请参阅第 2 章，图 2.5.2）。这些小鼠存活到成年期，并在谢弗侧支通路中显示长时程
增强缺失。如图 54.1.7 所示，尽管这种破坏是高度局部化的，但突变小鼠的空间记忆存在严重缺陷。
在某些情况下，基因变化实际上可以增强海马体长时程增强和空间学习和记忆。这种增强的第一个例子来
自对过度表达 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 NR2B 亚基的突变小鼠的研究。该亚基通常存在于发育早期的海马体突
触中，但在成人中被抑制。包含该亚基的受体比不含该亚基的受体允许更多的 Ca
2+
流入。在过度表达 NR2B 亚
基的突变小鼠中，长时程增强得到增强，这可能是因为Ca
2+
内流增强。重要的是，如图 54.1.8 所示，几个不同
任务的学习和记忆也得到了增强。
基因敲除或转基因表达的一个担忧是，此类突变可能会导致细微的发育异常。也就是说，突变动物长时程
增强和空间记忆大小的变化可能是海马回路线路早期发育改变的结果，而不是长时程增强基本机制的变化。这
种可能性可以通过可逆地打开和关闭干扰长时程增强的转基因来解决。
可逆基因表达已被用于探索钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 的作用，其自磷酸化特性和在长时程增强中的功
能已在本章前面讨论过（另请参见第 2 章图 2.5.3，了解该方法的描述）。自磷酸化苏氨酸-286 位点突变为带负
电荷的氨基酸天冬氨酸模拟苏氨酸-286 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 转化为钙非依赖性形式。这种钙/钙调蛋白
依赖性蛋白激酶 2 显性突变（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2-Asp286）的转基因表达导致强直刺激与长期可塑性
期间突触强度由此产生的变化之间的关系发生系统性转变。
1198
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
01
图 54.1.7: 在海马体阿蒙角 1 区域缺乏 N-甲基-D-天冬氨酸受体的小鼠中，长时程增强和空间学习和记忆受损。A.
培育了一系列小鼠，其中编码 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 NR1 亚基的基因在阿蒙角 1 锥体神经元中被选择性删
除。原位杂交用于检测野生型和突变小鼠海马体切片中 NR1 亚基的信使核糖核酸，这些小鼠含有 2 个 oxed NR1
等位基因，并在 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2α 启动子的控制下表达 Cre 重组酶。请注意，NR1 信使核糖核酸
表达（深色染色）在海马体的阿蒙角 1 区域大大减少，但在阿蒙角 3 和齿状回中没有。B. 在这些小鼠中，阿蒙
角 1 谢弗侧支突触的长时程增强被废除。兴奋性突触后电位场被记录为对谢弗侧支刺激的反应。在 100 赫兹下
持续 1 秒（箭头）的强直刺激在野生型小鼠中引起大幅增强，但未能在 N-甲基-D-天冬氨酸受体敲除（突变）小
鼠中诱导长时程增强。C. 在阿蒙角 1 锥体神经元中缺乏 N-甲基-D-天冬氨酸受体的小鼠空间记忆受损。平台（虚
线方块）浸没在圆形水箱（莫里斯水迷宫）中的不透明液体中。为了避免留在水中，老鼠必须使用水箱周围围栏
上的空间（上下文）线索找到平台，然后爬上平台。该图显示了逃逸潜伏期或小鼠在连续试验中找到隐藏平台
所需的时间。与野生型小鼠相比，突变小鼠在每个试验组（每天 4 次试验）中表现出更长的逃避潜伏期。此外，
经过 12 天的训练后，突变小鼠并没有达到对照小鼠所达到的最佳性能，尽管它们在训练后表现出一些改善。D.
小鼠在莫里斯迷宫中训练完成后，平台被拿走。在这个探测试验中，野生型小鼠在以前包含平台的象限（目标
象限）中花费了不成比例的时间，表明它们记住了平台的位置。突变小鼠在所有象限中花费的时间相同（25%）；
也就是说，他们的表现是偶然的，表明记忆力不足。
1199
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
1354 Part VIII / Learning, Memory, Language and Cognition
NR2B 转基因的
野生型
40 皮安
100 毫秒
转基因的
野生型
100 赫兹, 1 秒
A N-甲基-D-天冬氨酸型受体突触电流
C 莫里斯水迷宫学习
转基因的
野生型
野生型
转基因的
60
50
40
30
20
10
0
40
30
20
10
0
12
会话
Latency（秒）
搜索象限 (%)
目标
象限
对面
象限
左
象限
右
象限
3456
时间（分钟）
50
100
150
200
0153045–15
阿蒙角1
正常
N-甲基-D-天冬氨酸
受体
更多的 Ca
2+
进入细胞
NR2B 亚基
过表达
Ca
2+
50
250
B 长时程增强
野生型
NR2B
转基因的
场兴奋性突触后电位
（基准的百分比）
Figure 54–8 Learning and memory are enhanced in mice
that overexpress a subunit of the N-methyl-
d-aspartate
(NMDA) glutamate receptor.(Reproduced, with permission,
from Tang et al. 1999. Copyright © 1999 Springer Nature.)
A.The amplitude of the current generated by the NMDA recep-
tors in response to a brief pulse of glutamate is enhanced and
its time course prolonged in hippocampal neurons obtained
from mice that contain a transgene that expresses higher levels
of the receptor’s NR2B subunit compared to wild type mice.
B.Long-term potentiation produced by tetanic stimulation of
the Schaffer collateral synapses is greater in the transgenic
mice than in wild type mice. (Abbreviation: fEPSP, field excita-
tory postsynaptic potential.)
C.Spatial learning is enhanced in the transgenic mice (upper
plot). The rate of learning in a Morris water maze (the reduction
in time to find the hidden platform, or escape latency) is faster
in transgenic mice than in wild type mice. Spatial memory is
also enhanced in the transgenic mice (lower plot). In the probe
trial, the transgenic mice spend more time in the target quad-
rant, which previously contained the hidden platform, than do
wild-type mice.
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1354 20/01/21 2:52 PM
图 54.1.8: 过度表达 N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体亚基的小鼠的学习和记忆得到增强。A. N-甲基-D-天冬氨酸
受体响应谷氨酸的短暂脉冲而产生的电流振幅增强，其在海马神经元中的时程延长从含有转基因的小鼠中获得，
与野生型小鼠相比，该转基因表达更高水平的受体 NR2B 亚基。B. 强直刺激 谢弗侧支突触产生的长时程增强在
转基因小鼠中比在野生型小鼠中更大。C. 转基因小鼠的空间学习得到增强（上图）。转基因小鼠在莫里斯水迷宫
中的学习速度（减少寻找隐藏平台的时间，或逃避潜伏期）比野生型小鼠更快。转基因小鼠的空间记忆也得到增
强（下图）。在探测试验中，转基因小鼠比野生型小鼠在目标象限中停留的时间更长，该象限之前包含隐藏平台。
1200
54.1 哺乳动物的外显记忆涉及海马体的突触可塑性
如图 54.1.9A 所示，在转基因小鼠中，中频 10 赫兹的强直刺激（通常会诱导少量长时程增强）会导致谢弗
侧支通路中突触传递的长时程抑制。相反，转基因小鼠对 100 赫兹强直刺激表现出正常的长时程增强。10 赫兹
刺激的突触可塑性缺陷与突变小鼠无法记住空间任务有关。然而，如图 54.1.9 所示，当突变基因在成人中关闭
时，长时程增强诱导和空间记忆的缺陷可以完全消失，表明记忆缺陷不是由于发育异常引起的。
Chapter 54 / The Hippocampus and the Neural Basis of Explicit Memory Storage 1355
B
A
160
120
80
–20 020
1
0
赫兹
时间（分钟）
转基因
+ Dox
野生型
40 60
75
C
0
获取任务的组的百分比
转基因
+ Dox
转基因
(
钙
/ 钙调蛋白依赖性
蛋白激酶 2--Asp286)
转基因
(钙/ 钙调蛋白依赖性
蛋白激酶 2-Asp286)
野生型
50
25
转基因
+ Dox
野生型
转基因
小鼠喂食
多西环素
场兴奋性突触后电位
（基准的百分比）
Figure 54–9 Deficits in long-term potentiation (LTP) and
spatial memory due to a transgene are reversible.(Repro-
duced, with permission, from Mayford et al. 1996.)
A.An LTP deficit is seen in hippocampal slices from transgenic
mice that overexpress CaMKII-Asp286 kinase, a constitutively
active mutant form of CaMKII. Expression of this transgene is
driven by a second transgene, the tTA bacterial transcription
factor, which is inhibited by the antibiotic doxycycline (Dox) (see
Chapter 2, Figure 2–9, for a complete description). Four groups
of mice were tested: transgenic mice that were fed doxycy-
cline, which blocks expression of the kinase; transgenic mice
without doxycycline, in which the kinase is expressed; and wild
type mice with and without doxycycline. In wild type mice, a
10-Hz tetanus induces LTP; doxycycline has no effect (data are
not shown). In the transgenic mice, the tetanus fails to induce
LTP but causes a small synaptic depression. In the transgenic
mice that were fed doxycycline, the deficit in LTP is reversed.
(Abbreviation: fEPSP, field excitatory postsynaptic potential.)
B.The effect of the kinase on spatial memory was tested in a
Barnes maze. The maze consists of a platform with
40 holes, one of which leads to an escape tunnel that allows
the mouse to exit the platform. The mouse is placed in the
center of the platform. Mice do not like open, well-lit spaces
and therefore try to escape from the platform by finding the
hole that leads to the escape tunnel. The most efficient way
of learning and remembering the location of the hole (and the
only way of meeting the criteria set for the task by the experi-
menter) is for the mouse to use distinctive markings on the
four walls as spatial cues, thus demonstrating hippocampal
spatial memory.
C.Transgenic mice that receive doxycycline perform
as well as wild type mice in learning the Barnes maze task
(approximately 65% of animals learn the task), whereas
transgenic mice without the doxycycline, which thus express
CaMKII-Asp286, do not learn the task.
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1355 20/01/21 2:52 PM
图 54.1.9: 转基因引起的长时程增强和空间记忆缺陷是可逆的。A. 在来自过度表达 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶
2-Asp286 激酶（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 的组成型活性突变体）的转基因小鼠的海马切片中观察到长时程
增强
缺陷。该转基因的表达由第二个转基因驱动，即
tTA
细菌转录因子，它被抗生素
多西环素
抑制（有关完整描
述，请参见第 2 章图 2.5.3）。测试了四组小鼠：喂食多西环素的转基因小鼠，多西环素可阻断激酶的表达；不含
多西环素的转基因小鼠，其中表达激酶；和野生型小鼠有和没有多西环素。在野生型小鼠中，10 赫兹的强直刺
激会诱发长时程增强；多西环素没有作用（数据未显示）。在转基因小鼠中，强直刺激不能诱导长时程增强，但
会引起小的突触抑制。在喂食多西环素的转基因小鼠中，长时程增强缺陷得到逆转。B. 在巴恩斯迷宫中测试了
激酶对空间记忆的影响。迷宫由一个有 40 个孔的平台组成，其中一个孔通向允许老鼠离开平台的逃生隧道。老
鼠放置在平台的中央。老鼠不喜欢开阔、光线充足的空间，因此试图通过找到通向逃生隧道的洞来逃离平台。学
习和记住孔位置的最有效方法（也是满足实验者为任务设定的标准的唯一方法）是让老鼠使用四面围栏上的独
特标记作为空间线索，从而展示海马体空间记忆。C. 接受多西环素的转基因小鼠在学习巴恩斯迷宫任务方面表
现与野生型小鼠一样好（大约 65% 的动物学习该任务），而没有接受多西环素的转基因小鼠（因此表达钙/钙调
蛋白依赖性蛋白激酶 2-Asp286）不学习该任务。
这些使用 N-甲基-D-天冬氨酸受体的限制性敲除和过度表达以及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2-Asp286 的受
控过表达的几个实验清楚地表明，空间记忆也需要对谢弗侧支突触的长时程增强很重要的分子通路。然而，这
样的结果并没有直接表明空间学习和记忆实际上与海马突触传递的增强有关。马克 · 贝尔和他的同事通过监测
大鼠体内谢弗侧支突触的传递强度解决了这个问题。
使用一系列细胞外电极刺激谢弗侧支输入，并使用另一个阵列记录不同位置的细胞外兴奋性突触后电位场，
记录突触强度。然后通过足部电击训练大鼠避开箱子的一侧；训练后重新测量兴奋性突触后电位场，显示记录
电极子集的突触传输幅度有小幅但显著的增加。学习过程中突触传递的增加是由
长时程增强
还是其他机制引起
1201
54.2 外显记忆存储也依赖于突触传递的长时程抑制
的？因为给定突触的长时程增强数量是有限的，如果学习确实募集了类似长时程增强的过程，那么学习后强直
刺激诱导长时程增强的能力应该会降低。事实上，贝尔和他的同事们发现，在那些行为训练在兴奋性突触后电
位场中产生最大增强的记录点，长时程增强的量级减少了。这一结果类似于杏仁核中的发现，其中恐惧学习降
低了由随后的强直刺激引起的长时程增强强度。
如果类似长时程增强的变化发生在海马体的记忆形成过程中，那么这种变化只会发生在一小部分突触中，即
那些参与特定记忆存储的突触。不同的记忆可能对应于具有增强的突触互连的不同细胞集合。然而，如果这是
真的，那么海马体记忆应该很容易被不加区别地改变整个网络内突触强度的操作所破坏。为了验证这个想法，研
究人员在水迷宫任务中依赖海马体的空间训练后，在整个齿状回中诱导了长时程增强。该方案确实会损害动物
对水迷宫中目标位置的记忆。在学习之后但在高频刺激之前给予 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的对照动物表现
出正常的空间记忆。这些结果表明，记忆障碍是由于不加区分的长时程增强的产生而生成的，这可能会破坏编
码目标位置记忆的强突触和弱突触的特定模式。
最后，尽管长时程增强的大多数行为测试都使用空间学习任务来评估记忆，但研究还表明，N-甲基-D-天冬
氨酸受体以及推断的长时程增强对各种依赖于海马体的外显记忆是必需的。当阿蒙角 1 区域的 N-甲基-D-天冬氨
酸受体被阻断时，小鼠无法掌握非空间物体识别任务，学习复杂的气味辨别，或进行食物偏好的社会传播，其中
动物通过观察动物（同一物种的另一种动物）食用相同食物来学习接受新食物。因此，N-甲基-D-天冬氨酸受体
依赖性长时程增强可能是海马体中许多（如果不是全部）外显记忆形式所必需的（其中大部分包括空间识别元
素）。
54.2 外显记忆存储也依赖于突触传递的长时程抑制
如果突触连接只能增强而永远不会减弱，那么突触传递可能会迅速饱和：突触连接的强度可能会达到一个
点，超过这个点就不可能进一步增强。此外，统一的突触强化可能会导致记忆特异性丧失，一种记忆会干扰另一
种记忆。然而，个人能够在一生中学习、存储和回忆新的记忆。这个悖论导致了这样的建议，即神经元必须具有
下调突触功能以抵消长时程增强的机制。
这种被称为长时程抑制的抑制机制最初是在小脑中发现的，它对运动学习很重要。从那时起，长时程抑制
也在海马体中的许多突触中得到表征。如图 54.2.1A 所示，长时程增强通常是由短暂的高频强直刺激引起的，而
长时程抑制是由长时间的低频突触刺激引起的。如上所述，它也可以通过脉冲配对协议诱导，其中兴奋性突触
后电位在突触后细胞中的动作电位后被诱发。这暗示了赫布学习规则的一个推论：对细胞放电没有贡献的活跃
突触被削弱。与长时程增强一样，在长时程抑制的诱导和表达过程中涉及许多分子机制和突触机制。
如图 54.2.1A 所示，令人惊讶的是，许多形式的长时程抑制需要激活长时程增强中涉及的相同受体，即 N-甲
基-D-天冬氨酸受体。单一类型受体的激活如何同时产生增强和抑制？一个关键的区别在于用于诱导长时程增强
或长时程抑制的实验方案。与用于诱导长时程增强的高频刺激相比，用于诱导长时程抑制的低频强直刺激产生
相对适度的突触后去极化，因此在缓解 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 Mg
2+
阻滞方面效果要差得多。因此，突触后
细胞中Ca
2+
浓度的任何增加都比长时程增强诱导期间观察到的增加小得多，因此不足以激活与长时程增强有关
的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2。相反，长时程抑制可能是由钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶的激活引起的，钙
调神经磷酸酶是一种酶复合物，与钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 相比，它对 Ca
2+
具有更高的亲和力（第 14 章）。
长期抑郁症也可能取决于离子型 N-甲基-D-天冬氨酸受体通道令人惊讶的促代谢作用。除了打开受体孔之
外，谷氨酸结合被认为会引发受体胞质结构域的构象变化，从而直接激活下游信号级联反应，从而增加磷蛋白磷
酸酶 1 的活性。磷蛋白磷酸酶 1 或钙调神经磷酸酶的激活最终导致蛋白质磷酸化的变化，从而促进α-氨基-3-羟
基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的内吞作用，从而导致兴奋性突触后电位大小的减小。
通过激活 G 蛋白偶联的代谢型谷氨酸受体，可以诱导截然不同的长时程抑制形式。这种形式的长时程抑制
取决于有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路的激活（第 14 章），而不是磷酸酶的激活。这些类型的长时程抑制通
过减少从突触前末端释放的谷氨酸以及通过改变突触后细胞中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的运输
来导致突触传递减少。
与长时程增强相比，长时程抑制的行为作用知之甚少，但一些见解来自使用表达蛋白磷酸酶抑制剂的转基
1202
54.2 外显记忆存储也依赖于突触传递的长时程抑制
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1357911 13 15
时间（分钟）
0
100
200
0306090
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1 3579111315
路径（厘米）
野生型
转基因的
天天
非转基因转基因
时间（分钟）
场兴奋性突触后电位
（基准的百分比）
0
100
200
0306090
12 12
1
2
1
2
015
时间（分钟）
控制
野生型
变异基因打开
野生型
变异基因关闭
2-氨基-5-膦酰基缬草酸
1 赫兹刺激
兴奋性突触后电位
（基准的百分比）
30 45
50
100
75
1 赫兹 1 赫兹
隐藏平台
1
隐藏平台
2
隐藏平台
1
隐藏平台
2
125
B 长时程抑制需要蛋白磷酸酶 2A
C 长时程抑制有助于行为灵活性
A N-甲基-D-天冬氨酸受体是长时程抑制所必需的
阿蒙角1
N-甲基-D-
天冬氨酸受体
α-氨基-3-羟基-5-
甲基异恶唑-4-丙酸受体
低频
刺激
长时程
抑制
Figure 54–10 Long-term depression of synaptic transmis-
sion requires N-methyl-
d-aspartate (NMDA) receptors and
phosphatase activity.
A.Prolonged low-frequency stimulation (1 Hz for 15 minutes) of
Schaffer collateral fibers produces a long-term decrease in the
size of the field excitatory postsynaptic potential (fEPSP) in the
hippocampal CA1 region, a decrease that outlasts the period
of stimulation (control). Long-term depression (LTD) occurs
when α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
(AMPA) receptors are removed from the postsynaptic mem-
brane by endocytosis; it is blocked when the NMDA receptors
are blocked by the drug 2-amino-5-phosphonovaleric acid (APV).
(Adapted from Dudek and Bear 1992.)
B.LTD requires protein dephosphorylation. The plots compare
LTD in the hippocampal CA1 region of wild type mice and trans-
genic mice that express a protein that inhibits phosphoprotein
phosphatase 2A. Transgene expression is under control of the
tTA system. In the absence of doxycycline, the phosphatase
inhibitor is expressed, and induction of LTD is inhibited (left
plot). When expression of the phosphatase inhibitor is turned
off by administering doxycycline, a normal-sized LTD is induced
(right plot).
C.Inhibition of phosphatase 2A reduces behavioral flexibility.
Transgenic mice expressing the phosphatase inhibitor learn the
location of a submerged platform in the Morris maze at the same
rate as wild-type mice (days 1–10). Thus, LTD is not necessary for
learning the initial platform location. At the end of day 10, the plat-
form is moved to a new hidden location and the mice are retested
(days 11–15). Now the transgenic mice travel significantly longer
paths to find the platform on the first day of retesting (day 11), indi-
cating an impaired learning (reduced flexibility). When transgene
expression is turned off with doxycycline, the transgenic mice
display normal learning on all phases of the test. (Panels B and C
reproduced, with permission, from Nicholls et al. 2008.)
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1356 20/01/21 2:52 PM
图 54.2.1: 突触传递的长时程抑制需要 N-甲基-D-天冬氨酸受体和磷酸酶活性。A. 对谢弗侧支纤维的长时间低频
刺激（1 赫兹，15 分钟）会导致海马体阿蒙角 1 区兴奋性突触后电位场的大小长期下降，这种下降比刺激持续时
间更长（控制）。当α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体通过内吞作用从突触后膜移除时，会发生长时程抑
制；当 N-甲基-D-天冬氨酸受体被药物 2-氨基-5-膦酰基缬草酸阻断时，它被阻断
[492]
。B. 长时程抑制需要蛋白质
去磷酸化。该图比较了野生型小鼠和表达抑制磷蛋白磷酸酶 2A 的蛋白质的转基因小鼠海马体阿蒙角 1 区的长
时程抑制。转基因表达受 tTA 系统控制。在没有多西环素的情况下，表达磷酸酶抑制剂，并抑制长时程抑制的
诱导（左图）。当通过施用多西环素关闭磷酸酶抑制剂的表达时，会诱导正常大小的长时程抑制（右图）。C. 抑
制磷酸酶 2A 会降低行为灵活性。表达磷酸酶抑制剂的转基因小鼠以与野生型小鼠相同的速度（第 1-10 天）学
习莫里斯迷宫中水下平台的位置。因此，长时程抑制不是学习初始平台位置所必需的。在第 10 天结束时，平台
被移动到一个新的隐藏位置并重新测试小鼠（第 11-15 天）。现在，转基因小鼠在重新测试的第一天（第 11 天）
要走更长的路才能找到平台，这表明学习受损（灵活性降低）。当用多西环素关闭转基因表达时，转基因小鼠在
测试的所有阶段都表现出正常的学习能力
[493]
。
1203
54.3 记忆存储在细胞集合中
因小鼠的研究。如图 54.2.1B 所示，依赖于 N-甲基-D-天冬氨酸受体的长时程抑制在转基因表达时受到抑制，但
在转基因表达受到抑制时正常。转基因表达不影响长时程增强或涉及代谢型谷氨酸受体的长时程抑制形式。表
达转基因的小鼠在莫里斯迷宫中第一次测试时表现出正常的学习能力。然而，如图 54.2.1C 所示，当隐藏平台移
动到新位置后再次测试相同的老鼠时，它们学习新位置的能力下降，并且倾向于坚持搜索靠近先前学习位置的
平台。因此，长时程抑制可能不仅是防止长时程增强饱和所必需的，而且对于增强记忆存储的灵活性和记忆回
忆的特异性也是必需的。对恐惧条件反射的研究表明，杏仁核中的长时程抑制可能对逆转习得性恐惧很重要。
54.3 记忆存储在细胞集合中
虽然长期突触可塑性和记忆形成之间关系的累积证据很强，但我们对长时程增强等特定细胞过程如何促进
记忆形成知之甚少。这反映了我们对神经回路如何运作以及记忆如何嵌入其中的认知局限性。神经回路中记忆
存储的理论模型可以追溯到赫布的细胞集合概念：每当执行功能时（比如回忆）就会激活的神经元网络；一个
集合中的细胞通过在记忆形成时加强的兴奋性突触连接结合在一起。
半个多世纪后的今天，尽管很难获得实验证据，但赫布的思想仍然构成了海马体如何调节记忆存储和回忆
的框架。适当的测试需要同时记录数千个神经元的活动，并结合选定细胞群的实验性激活或失活。现在技术的
进步使此类实验成为可能。总的来说，到目前为止获得的结果证实了赫布的细胞集合模型，并暗示长时程增强
是它们形成的机制。
在对小鼠进行的一项有意义的研究中，利根川进和他的同事测试了参与特定记忆存储的神经元重新激活是
否足以触发该记忆的回忆。研究人员首先对探索新环境的动物进行电击。一天或更长时间后将动物再次暴露于
相同环境会引起响应僵滞，表明动物将环境或背景（条件刺激）与电击（非条件刺激）相关联。如图 54.3.1 所
示，利根川进使用遗传策略，使在恐惧条件反射期间活跃的齿状回颗粒神经元子集表达光激活阳离子通道光敏
感通道蛋白-2。随后将条件动物置于与条件环境不同的新环境中，因此不会引起恐惧反应。然而，即使动物处于
非威胁性环境中，在恐惧条件反射期间活跃的颗粒细胞子集的光激活也能够引发强烈的响应僵滞。这支持了记
忆存储在细胞集合中的观点，更重要的是，证明了这些集合的重新激活足以引发对经历的回忆。
在补充实验方法中，光激活抑制性 Cl
–
转运蛋白在恐惧调节时活跃的阿蒙角 1 细胞中表达。后来，标记的
细胞被灭活，动物再次被置于它们受到电击的环境中。在这些条件下，正常的僵滞行为（即回忆恐惧条件反射
的记忆）被阻断，表明标记的 阿蒙角 1 细胞群中的活动对于记忆检索是必需的。综上所述，这些发现表明，编
码期间发生的特定细胞集合模式的重新激活对于记忆检索既是必要的也是充分的。
也许对集合最直接的测试是错误记忆的创建。利根川进及其同事在探索新环境（背景 A）期间活跃的细胞
中表达通道视紫红质，只是这次没有发出电击。稍后，当小鼠探索第二个新环境（环境 B）时，使用光刺激重新
激活标记的细胞，这次结合电击。当这些动物回到中性情境 A 时，它们僵住了，尽管它们从未在这种环境中受
到过电击。这一结果表明，当与情境 B 中的厌恶经历配对时，情境 A 的原始印迹的重新激活能够产生错误记忆，
导致动物害怕情境 A。因此，可以通过将细胞集合和与原始经验无关的新经验配对来修改神经表征的行为意义
（响应给定刺激的神经放电模式）。
54.4 海马体的不同分区处理外显记忆的不同方面
外显记忆存储事实（语义记忆）、地点（空间记忆）、其他个体（社交记忆）和事件（情景记忆）的知识。如
上所述，外显记忆的成功存储和回忆需要在局部细胞集内形成活动模式以避免记忆之间的混淆。同时，海马体
依赖记忆的一个重要心理特征是，通常一些线索就足以引发复杂记忆的回忆。海马体如何执行所有这些不同的
功能？它的子区域是否具有专门的作用，或者记忆是海马体的单一功能？至少在某些情况下，可以将关键功能
分配给海马体的特定区域。
1204
54.4 海马体的不同分区处理外显记忆的不同方面
1358 Part VIII / Learning, Memory, Language and Cognition
A 记忆的痕迹可以用光敏开关标记
B 当记忆的痕迹被光激活时，记忆可以被回忆起来
环境 1 环境 2 环境 1
电击
多西环素多西环素 没有多西环素
1 恐惧记忆编码 2 恐惧记忆重新激活
ChR2-EYFP
TRE
ChR2-EYFP
Ca
2+
钙/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶
c-Fos
tTA
tTA
tTA
TRE
12
3
ChR2-EYFP 允许识别和重新激
活记忆
4
tTA
PP
环磷酸腺苷
应答元件
结合蛋白
CRE
c-Fos
移除
多西环素
c-Fos
多西环素阻止表达
关灯 开灯 关灯 开灯习惯化 条件作用
Freezing (%)
恐惧
条件反射后
在恐惧
条件反射之前
0
10
20
30
suggest that reactivation of the specific cell assembly
pattern that occurred during encoding is both neces-
sary and sufficient for memory retrieval.
Perhaps the most direct test of the ensemble model
is the creation of a false memory. Tonegawa and col-
leagues expressed channelrhodopsin in cells that were
active during exploration of a novel environment
(context A), except that no shock was delivered this
time. At a later time, the labeled cells were reactivated
using light stimulation as the mice explored a second
novel environment (context B), this time in combina-
tion with an electric shock. When the animals were
returned to the neutral context A, they froze, although
they had never been shocked in this environment.
This result indicates that the reactivation of the origi-
nal engram of context A when paired with an aversive
experience in context B is able to create a false memory,
causing the animals to fear context A. Thus, it is pos-
sible to modify the behavioral significance of a neural
representation (a pattern of neural firing in response to
a given stimulus) by pairing the assembly with a new
experience unrelated to the original experience.
Different Aspects of Explicit Memory
Are Processed in Different Subregions
of the Hippocampus
Explicit memory stores knowledge of facts (semantic
memory), places (spatial memory), other individuals
(social memory), and events (episodic memory). As dis-
cussed above, successful storage and recall of explicit
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1358 20/01/21 2:52 PM
图 54.3.1: 刺激与存储的恐惧调节记忆相关的神经元集合会引发恐惧行为
[494]
。A. 实验方案。1. 将小鼠暴露于新
环境会增加一组为环境编码的海马神经元（细胞集合）的活动。该活动会增加细胞内Ca
2+
，从而激活 CaM 激酶
信号级联，导致转录因子环磷酸腺苷应答元件结合蛋白磷酸化。磷酸化的环磷酸腺苷应答元件结合蛋白会增加
立即早期基因的表达，包括 c-Fos 转录因子。在 c-fos-tTA 转基因小鼠系中，c-Fos 与转基因的 c-fos 启动子结合，
从而启动转录因子 tTA 的表达。将抗生素多西环素喂给小鼠，它会结合并抑制 tTA，直到实验当天。2. 相同转
基因小鼠的齿状回预先注射了一种腺相关病毒，该病毒含有编码 ChR2 的脱氧核糖核酸序列，该序列与荧光标记
蛋白 EYFP（ChR2-EYFP）融合。该序列的转录在 TRE 启动子的控制下，需要 tTA（不含多西环素）进行表达。
3. 将小鼠暴露于新环境（从饲料中去除多西环素后）会导致 tTA 的表达以及随后在活跃的齿状回神经元子集中
表达 ChR2-EYFP。4. ChR2-EYFP 在神经元中保持表达数天，如海马体切片中齿状回颗粒细胞中的 EYFP 荧光信
号所见（ChR2-EYPF 为绿色，齿状回细胞体层为蓝色）。B. 恐惧记忆的回忆。在齿状回上方植入光纤。1. 在恐
惧记忆编码过程中，小鼠首先在一个环境中适应，同时喂食多西环素（可防止 ChR2-EYFP 的表达）。然后将小
鼠从多西环素中取出并暴露在新环境中几分钟。这开启了在新环境中活跃的神经元集合中的基因转录，导致这
些细胞中 ChR2-EYFP 的表达延长。然后在新环境中对小鼠进行一系列电击以诱发恐惧条件反射：小鼠学会将新
环境与恐惧刺激相关联。然后将小鼠放回笼子并重新服用多西环素。2. 在调节后 5 天的恐惧记忆重新激活期间，
小鼠在重新进入接受电击的环境（未显示）时表现出正常的防御性僵滞行为。然而，当小鼠暴露于它们最初习
惯的环境（没有相关的足部电击）时，它们通常将此识别为中性环境并且不会表现出防御性僵滞。然而，当小鼠
探索中性环境时，传递蓝光以激活齿状回中表达 ChR2 的神经元会导致小鼠僵滞。这表明最初在调节环境中激活
表达 ChR2 的神经元群激活足以唤起与该环境相关的恐惧记忆。实验数据表明，与关灯时相比，打开光脉冲时，
中性环境中的僵滞响应要大得多（红色图；顶部卡通中指示的光传输）。将光脉冲传递给没有经历过恐惧条件反
射的动物不会引起僵滞（蓝色图）。
1205
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
54.4.1 齿状回对于模式分离很重要
海马体如何存储不同的神经活动模式以响应需要记住的每一次经历，包括区分 2 个密切相关的环境模式？关
于神经回路如何完成这项任务（通常称为模式分离）的当代想法可以追溯到大卫 · 马尔在 20 世纪 60 年代末和
70 年代初的理论工作。在一篇关于小脑的具有里程碑意义的论文中，马尔提出，苔藓纤维输入到大量小脑颗粒
细胞上的广泛差异可能允许在该系统中进行模式分离。
这种“扩展重新编码”的想法（即通过将有限数量的输入投射到更大数量的突触目标细胞上，形成不同的
放电模式）后来被其他人应用于海马体。他们提出，海马体模式分离是由于内嗅皮层输入分散到齿状回中的大
量颗粒细胞而导致的。随后的实验研究结果大致符合这些理论建议：在不同环境中记录的神经活动模式在齿状
回和阿蒙角 3 中的差异比在内嗅皮层上游的一个突触中的差异更大。齿状回也与模式分离有关，因为针对该区
域的损伤或基因操作会损害大鼠和小鼠区分相似位置和环境的能力。
齿状回是神经科学中最出人意料的发现之一，新神经元的诞生或神经发生并不局限于发育的早期阶段。在
整个成年期，新的神经元不断从前体干细胞中诞生，并融入神经回路。然而，成人神经发生仅限于 2 个大脑区域
的颗粒神经元：嗅球中的抑制性颗粒细胞和齿状回的兴奋性颗粒神经元。最近的实验结果提出了这样一种可能
性，即成人中新生的颗粒神经元对于模式分离特别重要，即使它们只占颗粒细胞总数的一小部分。刺激神经发
生的程序增强了小鼠区分密切相关环境的能力。除了那些在成人中新生的齿状回颗粒神经元之外的所有齿状回
颗粒神经元的实验沉默似乎并不损害模式分离，这意味着它是新生神经元对模式分离最重要的。尽管神经发生
在模式分离和记忆编码中的作用仍存在一些不确定性，但目前正在探索增强神经发生的方法作为治疗不同类型
与年龄相关记忆丧失的手段。
54.4.2 阿蒙角 3 区对于模式完成很重要
外显记忆的一个关键特征是一些线索通常足以检索复杂的存储记忆。马尔在 1971 年的第 2 篇具有里程碑意
义的论文中提出，阿蒙角 3 区锥体细胞的反复兴奋性连接可能是这一现象的基础
[495]
。他提出，当记忆被编码时，
神经元活动模式被存储为活跃的阿蒙角 3 细胞之间连接的变化。在随后的记忆检索过程中，重新激活这个存储
细胞集合的一个子集将足以激活编码记忆的整个原始神经集合，因为集合的细胞之间存在很强的循环连接。这
种恢复称为模式完成。
长时程增强对于阿蒙角 3 网络中模式完成的重要性在小鼠研究中可见，其中 N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体
被选择性地从阿蒙角 3 神经元中删除。这些小鼠在阿蒙角 3 神经元之间的循环突触处经历了长时程增强的选择
性丢失，而在苔藓纤维和阿蒙角 3 神经元之间的突触处或在阿蒙角 3 和阿蒙角 1 神经元之间的谢弗侧支突触处，
长时程增强没有变化。尽管存在这种缺陷，小鼠仍显示出正常的学习和记忆能力，可以使用一整套空间线索在
水迷宫中寻找水下平台。然而，当小鼠被要求寻找空间线索较少的平台时，它们的表现会受损，这表明阿蒙角 3
神经元之间反复出现的突触处的长时程增强对于模式完成很重要。
54.4.3 阿蒙角 2 区编码社交记忆
比较齿状回、阿蒙角 3 和阿蒙角 1 区的神经元表征的研究表明，每个区域在海马记忆的存储和检索中都有
独特的功能。最近的证据表明，阿蒙角 2 区在社交记忆中起着至关重要的作用，社交记忆是个体识别和记住自
己物种（同种）其他成员的能力。阿蒙角 2 的遗传沉默会破坏小鼠记住与其他小鼠相遇的能力，但不会损害其
他形式的海马体依赖性记忆，包括物体和地点的记忆。
阿蒙角 2 区在海马区域中也是独一无二的，因为它具有非常高水平的激素催产素和加压素受体，这些激素
是社会行为的重要调节剂。选择性刺激阿蒙角 2 神经元的加压素输入可以大大延长社交记忆的持续时间。社交
记忆还依赖于海马体腹侧区域的阿蒙角 1 神经元，该区域与情绪行为相关，接收来自阿蒙角 2 的重要输入。
1206
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
海马神经元如何编码外部环境的特征以形成空间位置的记忆，使动物能够导航到记住的目标？20 世纪 40 年
代末，认知心理学家爱德华 · 托尔曼提出，大脑中的某个地方一定存在对环境的表征。他将这些神经表征称为认
知映射。人们认为它们不仅可以形成内部空间映射，还可以形成心理数据库，其中存储与动物在环境中位置相
关的信息，类似于照片的全球定位系统坐标。
托尔曼没有机会确定认知映射是否真的存在于大脑中，但在 1971 年，约翰 · 奥基夫和约翰 · 多斯特罗夫斯
基发现，当大鼠位于特定环境中的特定位置时，其海马体阿蒙角 1 区和阿蒙角 3 区的许多细胞会选择性地放电。
如图 54.5.1A、B 所示，他们称这些细胞为位置细胞，并将细胞在环境中优先放电的空间位置称为位置场。当动
物进入一个新环境时，新的位置场会在几分钟内形成，并稳定数周至数月。
1362 Part VIII / Learning, Memory, Language and Cognition
至老鼠跟踪器
电视
摄像头
至脉冲鉴别器
提示板
最小 最大
A 实验设置
B 海马体位置细胞激活模式
C 内嗅皮层网格细胞激活模式
Figure 54–12 The firing patterns of cells in the hippocam-
pus and medial entorhinal cortex signal the animal’s
location in its surroundings.
A.Electrodes implanted in the hippocampus of a mouse are
attached to a recording cable, which is connected to an amplifier
attached to a computer-based spike-discrimination program. The
mouse is placed in an enclosure with an overhead TV camera
that transmits to a device that detects the position of the mouse.
The enclosure also contains a visual cue to orient the animal.
Spikes in individual hippocampal pyramidal neurons (“place
cells”) are detected by a spike discrimination program. The firing
rate of each cell is then plotted as a function of the animal’s
location in the cylinder. This information is visualized as a two-
dimensional activity map for the cell, from which the cell’s firing
fields can be determined (shown in part B). (Adapted, with
permission, from Muller, Kubie, and Ranck 1987. Copyright ©
1987 Society for Neuroscience.)
B.Location-specific firing of a hippocampal place cell. A rat
is running in a cylindrical enclosure similar to the one shown
in part A. Left: The animal’s path in the enclosure is shown in
gray; firing locations of individual spikes are shown for a single
place cell as red dots. Right: The firing rate of the same cell is
color-coded (blue = low rate, red = high rate). In larger environ-
ments, place cells usually have more than one firing field but
the fields have no apparent spatial relationship.
C.Spatial pattern of firing of an entorhinal grid cell in a rat
during 30 minutes of foraging in a square enclosure 220 cm
wide. The pattern shows typical periodic grid firing fields.
Left: The trajectory of the rat is shown in gray; individual spike
locations are shown as red dots. Right: Color-coded firing
rate map for the grid cell to the left. Color coding as for
the place cell in part B. (Adapted, with permission, from
Stensola et al. 2012.)
cell increases whenever the animal approaches a local
border of the environment, such as an edge or a wall.
Border cells may help align the phase and orientation
of grid cell firing to the local geometry of the environ-
ment. A similar role may be played by recently dis-
covered object-vector cells—cells in medial entorhinal
cortex that encode the animal’s distance and direction
relative to salient landmarks. A final entorhinal cell
type is the speed cell. Speed cells fire proportionally to
the running speed of the animal, irrespective of the ani-
mal’s location or direction (Figure 54–14C). Together
with head direction cells, speed cells can provide grid
cells with information about the animal’s instantane-
ous velocity, allowing the ensemble of active grid cells
to be updated dynamically in accordance with a mov-
ing animal’s changing location.
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1362 20/01/21 2:52 PM
图 54.5.1: 海马体和内侧内嗅皮层中的细胞放电模式表明动物在其周围环境中的位置。A. 植入小鼠海马体的电极
连接到记录电缆，该电缆连接到 1 个基于计算机的脉冲鉴别器的放大器。老鼠被放置在带有高架电视摄像机的
围栏中，该电视摄像机传输到检测老鼠位置的设备。围栏还包含一个视觉提示来定位动物。单个海马锥体神经
元（“位置细胞”）中的脉冲由脉冲鉴别器检测。然后绘制每个细胞的放电率作为动物在圆柱体中位置的函数。此
信息可视化为细胞的二维活动图，从中可以确定细胞的放电场（如 B 部分所示）
[496]
。B. 海马体位置细胞的特定
位置放电。一只老鼠在类似于 A 部分所示的圆柱形围栏中奔跑。左图：围栏中动物的路径以灰色显示；对于单
个位置细胞，单个脉冲的发射位置显示为红点。右图：同一细胞的激活率用颜色编码（蓝色 = 低激活率，红色
= 高激活率）。在较大的环境中，位置细胞通常有一个以上的放电场，但这些场没有明显的空间关系。C. 大鼠在
220 厘米宽的正方形围栏中觅食 30 分钟期间内嗅网格细胞放电的空间模式。该模式显示了典型的周期性网格放
电场。左：大鼠的轨迹以灰色显示；个别峰值位置显示为红点。右图：左侧网格细胞的颜色编码激活率图。B 部
分中位置细胞的颜色编码
[497]
。
不同位置细胞有不同的位置场，它们共同提供了一张环境映射，因为当前活跃细胞的组合足以准确读出动
物在环境中的位置。位置细胞图在其组织中并不以自我为中心，就像大脑皮层表面的触觉或视觉神经图一样。相
反，它是非自我中心的（或者说是以地面为中心）；它相对于外部世界中的一个点是固定的。基于这些特性，约
1207
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
翰 · 奥基夫和林恩 · 纳德尔在 1978 年提出，位置细胞是托尔曼心目中认知映射的一部分。位置细胞的发现为环
境的内部表示提供了第 1 个证据，这种内部表示允许动物有目的地在世界各地导航。
54.5.1 内嗅皮层神经元提供独特的空间表征
海马空间图是如何形成的？从内嗅皮层到海马体位置细胞的传入连接携带什么类型的空间信息？2005 年，关
于内侧内嗅皮层中某些神经元形成空间表征的惊人发现，其轴突提供了海马体穿质通路输入的主要部分。这些
神经元以与海马体位置细胞非常不同的方式代表空间。如图 54.5.1C 所示，这些内嗅神经元（称为网格细胞）不
会像位置细胞那样在动物处于独特位置时发射，而是在动物处于形成六边形网格状阵列的几个规则间隔位置中
的任何一个时刻发射。当动物在环境中移动时，不同的网格细胞被激活，这样整个网格细胞群的活动总是代表
动物的当前位置。
网格允许动物在独立于上下文、地标或特定标记的类似笛卡尔的外部坐标系中定位自己。网格细胞的放电
模式在动物访问的所有环境中都有表现，包括在完全黑暗的环境中。网格细胞激发与视觉输入的独立性意味着
内在网络以及自我运动线索可以作为信息源，以确保在整个环境中系统地激活网格细胞。由内嗅输入传递的网
格化空间信息随后在海马体中转化为独特的空间位置，由位置细胞群的放电所代表，但这种转化如何发生仍有
待确定。自从 2005 年在大鼠的内侧内嗅皮层中发现网格细胞以来，它们已在小鼠、蝙蝠、猴子和人类中得到鉴
定。来自飞行蝙蝠的记录表明，网格细胞和位置细胞代表三维空间中的位置，表明皮层-海马空间导航系统的普
遍性。最后，有人提出灵长类动物的网格细胞可以编码多个感官坐标系中的位置，包括眼睛固定坐标。
如图 54.5.2 所示，网格细胞显示出它们的放电场和解剖组织之间的特征关系。细胞网格场的 x、y 坐标（通
常称为网格相位）在内侧内嗅皮层同一位置的细胞之间有所不同。2 个相邻细胞的 x,y 坐标通常与相隔较远细胞
的坐标不同。相比之下，如图 54.5.2A 所示，单个网格区域的大小和它们之间的间距通常从内侧内嗅皮层的背侧
到腹侧逐渐增加，从背极的典型 30 到 40 厘米网格间距扩大到一些位于腹极细胞数的几米。扩展不是线性的而
是阶梯式的，表明网格细胞网络是模块化的。
有趣的是，如图 54.5.2B 所示，沿着海马体的背侧到腹侧轴，海马体位置细胞的位置区域的大小也逐渐扩大。
这与已知的突触连接模式一致：背侧内嗅皮层支配背侧海马体，而腹侧内嗅皮层支配腹侧海马体。腹侧海马体
位置场更大的发现与表明背侧海马体对空间记忆更重要的结果一致，而腹侧海马体对非空间记忆更重要，包括
社交记忆和情绪行为。
网格细胞并不是唯一投射到海马体的内侧内嗅细胞。如图 54.5.3A 所示，其他包括头部方向细胞，它主要对
动物所面对的方向作出响应。这些细胞最初是在海马旁皮层的另一个区域前下托发现的，但它们也存在于内侧
内嗅皮层中。许多内嗅头部方向细胞也具有网格状的发射特性。与网格细胞一样，当动物在二维环境中穿过三
角形网格的顶点时，此类头部方向细胞会激活。然而，在每个网格场内，这些细胞只有在动物面向特定方向时才
会放电。头部方向细胞和连接网格细胞和头部方向细胞被认为为内嗅空间图提供方向信息。
如图 54.5.3B 所示，混合在网格细胞和头部朝向细胞之间的是另一种类型的空间调制细胞，即边界细胞。每
当动物接近环境的局部边界（例如边缘或围栏）时，边界细胞的放电率就会增加。边界细胞可能有助于将网格细
胞激发的相位和方向与环境的局部几何形状对齐。最近发现的目标向量细胞可能扮演类似的角色：内侧内嗅皮
层中的细胞编码动物相对于显著地标的距离和方向。最后一种内嗅细胞类型是速度细胞。如图 54.5.3C 所示，速
度细胞与动物的奔跑速度成正比，与动物的位置或方向无关。与头部方向细胞一起，速度细胞可以为网格细胞
提供有关动物瞬时速度的信息，从而允许活动网格细胞的集合根据移动动物的变化位置动态更新。
综上所述，这些发现指向内侧内嗅皮层中功能专用细胞网络，让人联想到感觉皮层的特征检测器。每种细
胞类型的功能特异性源于细胞对特定行为特征的表征。从这个意义上说，内嗅细胞类型不同于大多数其他联合
皮层中的细胞，后者以不易解码的方式整合来自许多来源的信息。
海马体和内侧内嗅皮层中的空间编码细胞之间的主要区别是什么？所有内嗅细胞类型的一个显著特性是它
们激活模式的僵化。无论上下文或环境如何，一起定位的网格细胞集合都保持相同的内在激发模式。当一对网
格细胞在一个环境中具有重叠的网格场时，它们的网格场在其他环境中也重叠。如果它们的网格场是相反的，或
者“异相”，它们在其他环境中也会是相反的。在头部方向细胞和边界细胞中可以看到类似的刚性：在一个环境
1208
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
Chapter 54 / The Hippocampus and the Neural Basis of Explicit Memory Storage 1363
A 内嗅皮层
B 海马体
1
2
3
1
3
2
网格间距（厘米）
沿背腹侧轴
的位置
100806040
背侧
腹侧
背侧
腹侧
1
3
4
2
最小 最大
1
2
3
4
Figure 54–13 Grid fields and place fields expand in size as a
function of neuronal location along the dorsoventral axis of
the entorhinal cortex and hippocampus.
A.Topographical organization of grid scale in the entorhinal
cortex. Grid spacing (distance between grid fields) was deter-
mined for 49 grid cells (colored dots) recorded in the same rat
at successive dorsal to ventral levels in the medial entorhinal
cortex (green area in the sagittal brain section on the right).
Dashed lines indicate mean grid-spacing values, indicating
that grid-spacing falls in one of four discrete modules, with
points colored according to module. Firing rate maps for four
of the cells are shown in the middle (similar to those of Figure
54–12C). Recording locations for these cells are indicated by
numbers 1 to 4 to the right. (Adapted, with permission, from
Stensola et al. 2012.)
B.Place fields from three different locations along the dors-
oventral axis of the hippocampus. Right: Recording positions
(numbers) in the hippocampal formation are shown at right.
Left: Color-coded maps show the firing fields of each place cell
at the recording locations. The field size expands in cells along
the dorsoventral axis of the hippocampus. (Reproduced, with
permission, from Kjelstrup et al. 2008.)
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腹侧
背侧
图 54.5.2: 网格场和位置场的大小随着沿着内嗅皮层和海马体背腹轴的神经元位置而扩展。A. 内嗅皮层网格尺度
的拓扑组织。网格间距（网格场之间的距离）是针对同一只大鼠在内侧内嗅皮层（右侧矢状脑部分的绿色区域）
的连续背侧到腹侧水平记录的 49 个网格细胞（彩色点）确定的。虚线表示平均网格间距值，表示网格间距落在
四个离散模块之一中，点根据模块着色。类似于图 54.5.1C，四个细胞的激活率图显示在中间。这些细胞的记录
位置由右侧的数字 1 到 4 指示
[497]
。B. 沿海马背腹轴放置来自 3 个不同的位置场。右图：海马体结构中的记录位
置（数字）如右图所示。左图：颜色编码的映射显示记录位置处每个位置细胞的放电场。视野大小在沿着海马背
腹轴的细胞中扩展
[498]
。
1209
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
1364 Part VIII / Learning, Memory, Language and Cognition
A 头部朝向细胞
B 边界细胞
C 速度细胞
最大放激活率（赫兹）： 最大速度（厘米/秒）：
0
5
90 52
0
2
65 30
0
5
11
54
90°
0°
正则化激活率和速度
中等
激活
强烈
激活
速率 （赫兹）
180°
头部朝向
（度）
Figure 54–14 The medial entorhinal cortex contains several
functional cell types tuned to distinct representations of an
animal’s navigation.
A.On the left is the trajectory of a rat exploring a 100-cm-wide
square enclosure (red dots indicate firing locations). A color-
coded firing rate map is also shown (color scale as in previous
figures). Note that the cell’s firing is scattered across the enclo-
sure. The plot on the right shows the same cell’s firing rate as
a function of head direction, in polar coordinates. The cell fires
selectively when the rat faces south, anywhere in the box.
(Adapted, with permission, from Sargolini et al. 2006.)
B.Firing rate maps for a representative border cell in enclosures
with different geometric shapes (red = high rate; blue = low rate).
Top row: The firing field map follows the walls when the enclo-
sure is stretched from a square (left and middle maps) to a
rectangle (right map). Bottom row: The firing field of the same
border cell in another environment. Introduction of a discrete
wall (white pixels, right map) inside the square enclosure
causes a new border field to appear to the right of the wall.
(Reproduced, with permission, from Solstad et al. 2008.)
C.Speed cells. Traces show normalized firing rate (colored traces)
and speed (gray) for seven representative entorhinal speed cells
during 2 minutes of free foraging. Maximum values of firing rate
and speed are indicated (left and right, respectively). Note high
correspondence between speed and firing rate in these cells.
(Reproduced, with permission, from Kropff et al. 2015.)
Kandel-Ch54_1339-1369.indd 1364 20/01/21 2:52 PM
图 54.5.3: 内侧内嗅皮层包含几种功能性细胞类型，可根据动物导航的不同表现进行调整。A. 左边是一只老鼠在
100 厘米宽的正方形围栏内探索的轨迹（红点表示激活位置）。还显示了颜色编码的激活率图（颜色比例与之前
的数字相同）。请注意，细胞的激活分散在整个围栏中。右图以极坐标显示了同一细胞的激活率与头部方向的函
数关系。当老鼠面朝南方时，细胞会选择性地在盒子里的任何地方激活
[499]
。B. 具有不同几何形状的围栏中具有
代表性的边界细胞的激活率图（红色 = 高速率；蓝色 = 低速率）。顶行：当围栏从正方形（左图和中间图）拉伸
为矩形（右图）时，激活场图会沿着围栏移动。底行：同一边界细胞在另一个环境中的激活场。在正方形围栏内
引入离散围栏（白色像素，右图）会导致新的边界区域出现在围栏的右侧
[500]
。C. 速度细胞。迹线显示 2 分钟自
由觅食期间 7 个代表性内嗅速度细胞的归一化激活率（彩色迹线）和速度（灰色）。指示了射速和速度的最大值
（分别为左和右）。注意这些细胞中速度和激活率之间的高度对应
[501]
。
1210
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
中具有相似方向的细胞在其他环境中具有相似的方向。速度细胞还保持其对跨环境运行速度的独特调整。这些
发现表明，内侧内嗅皮层或该皮层回路的模块可能像一张无视环境细节的通用空间映射一样运作。通过这样做，
内嗅图与海马体的位置细胞图有很大不同。
海马体位置细胞的放电模式对环境变化非常敏感。当动物的环境发生重大变化时，海马体中给定位置细胞
的位置场通常会切换为编码完全不同的空间位置，这一过程称为“重新映射”。有时，即使是感官或动机输入的
微小变化也足以引发重新映射。如图 54.5.4 所示，不同环境的海马体位置图缺乏相关性被认为有助于离散记忆
的存储，并最大限度地降低一种记忆与另一种记忆混淆的风险，这一过程称为干扰。对于像海马体这样的显性
记忆系统来说，要存储数百万个事件，这可能是一个巨大的优势。为了准确快速地表示动物在空间中的位置，如
内侧内嗅皮层中发生的那样，使用对环境背景或非空间感官刺激不太敏感的更模式化的编码可能反而是有益的。
Chapter 54 / The Hippocampus and the Neural Basis of Explicit Memory Storage 1365
Figure 54–15 Place cells form independent maps for differ-
ent environments.Rate maps showing firing patterns of a sin-
gle hippocampal place cell in different square enclosures, each
located in a different room. The rat was tested in one familiar (F)
and 11 novel (N) rooms (recordings only shown for four of the
novel rooms). The top row shows firing rate maps, whereas the
bottom row shows trajectories of the animal’s movement with
firing locations in red. The cell was active only in some of the
rooms (F, N1, N2, N3), where the firing locations were different.
When the rat was returned to the familiar room at the end of
the experiment, the cell’s firing field had a similar location to
the initial recording in the familiar room, indicating that a given
cell’s spatial firing pattern in the same environment is stable.
(Adapted, with permission, from Alme et al. 2014.)
Taken together, these discoveries point to a net-
work of functionally dedicated cells in the medial
entorhinal cortex reminiscent of the feature detectors
of the sensory cortices. The functional specificity of
each cell type stems from the cell’s representation of a
specific feature of behavior. In this sense, the entorhi-
nal cell types differ from cells in most other associa-
tion cortices, which integrate information from many
sources in ways that are not straightforward to decode.
What are the key differences between space-coding
cells in the hippocampus and the medial entorhinal
cortex? A striking property of all entorhinal cell types
is the rigidity of their firing patterns. Ensembles of co-
localized grid cells maintain the same intrinsic firing
pattern regardless of context or environment. When a
pair of grid cells has overlapping grid fields in one envi-
ronment, their grid fields overlap also in other environ-
ments. If their grid fields are opposite, or “out of phase,”
they will be opposite in other environments as well. A
similar rigidity is seen in head direction cells and bor-
der cells: Cells with similar orientation in one environ-
ment have similar orientations in other environments.
Speed cells also maintain their unique tuning to running
speed across environments. These findings suggest that
the medial entorhinal cortex, or modules of this cortical
circuit, may operate like a universal map of space that
disregards the details of the environment. By doing so,
the entorhinal map differs strongly from the place-cell
map of the hippocampus.
FN1N2N5N
3F
The firing pattern of a hippocampal place cell is very
sensitive to changes in the environment. The place fields
of a given place cell in the hippocampus often switch
to encode a completely different spatial locale when
an animal’s environment undergoes a major change, a
process referred to as “remapping.” Sometimes even
minor changes in sensory or motivational inputs are
sufficient to elicit remapping. The lack of correlation
of hippocampal place maps for different environments
(Figure 54–15) is thought to facilitate storage of discrete
memories and minimize the risk that one memory will
be confused with another, a process termed interfer-
ence. For an explicit memory system like the hippocam-
pus, with millions of events to be stored, this may be a
huge advantage. For accurate and fast representation of
an animal’s position in space, as occurs in the medial
entorhinal cortex, it may instead be beneficial to use a
more stereotyped code that is less sensitive to environ-
mental context or nonspatial sensory stimuli.
Place Cells Are Part of the Substrate for
Spatial Memory
In addition to representing the animal’s current loca-
tion, place cells are thought to also store the memory
of a location in position-related firing patterns that
are evoked in the absence of the sensory inputs that
originally elicited the firing. For example, as an animal
sleeps after running repeated laps along a linear maze,
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图 54.5.4: 位置细胞为不同的环境形成独立的映射。速率图显示了不同正方形围栏中单个海马体位置细胞的放电
模式，每个围栏位于不同的房间。大鼠在一个熟悉的（F）和 11 个新的（N）房间中进行了测试（仅显示了四个
新房间的记录）。顶行显示激活率图，而底行显示动物移动的轨迹，激活位置为红色。该细胞仅在某些房间（F、
N1、N2、N3）中处于活动状态，这些房间的激活位置不同。当大鼠在实验结束时返回熟悉的房间时，细胞的放
电场与熟悉房间中的初始记录位置相似，表明给定细胞在相同环境中的空间激活模式是稳定的
[502]
。
54.5.2 位置细胞是空间记忆底物的一部分
除了代表动物的当前位置外，位置细胞还被认为以位置相关的放电模式存储位置记忆，这些模式是在没有
最初引发放电感觉输入的情况下被诱发的。例如，当动物沿着线性迷宫反复跑几圈后进入睡眠状态时，位置细
胞会以与在迷宫中相同的顺序自发放电，这种现象称为“回放”。同样，过去的轨迹和经验可能会影响环境中特
定位置的激活率。位置细胞代表过去经历的事件和位置的能力可能是海马体编码事件复杂记忆能力的基础。
一旦针对给定环境形成了海马神经元群的放电模式，它是如何维持的？因为位置细胞是接受实验性长时程
增强的相同海马锥体神经元，所以一个自然的问题是长时程增强是否重要。这个问题在长时程增强被破坏的小
鼠实验中得到解决。
在缺乏 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 NR1 亚基的小鼠中，尽管长时程增强被阻断，海马锥体神经元仍然在原
位场中放电。因此，将空间感官信息转换为位置场不需要这种形式的长时程增强。然而，突变小鼠的位置场比正
常动物的位置场更大，轮廓更模糊。在突变小鼠的第二个实验中，晚期长时程增强和长期空间记忆被编码蛋白
激酶 A 蛋白抑制剂的转基因的表达选择性地破坏。如图 54.5.5 所示，在这些小鼠中，位置场也形成，但单个细
胞的放电模式仅稳定一个小时左右。因此，晚期长时程增强是位置场的长期稳定所必需的，但不是它们的形成
所必需的。
这些动物周围环境的映射在多大程度上影响外显记忆？在人类中，外显记忆被定义为有意识地回忆关于人、
地点和物体的事实。虽然意识不能在老鼠身上进行经验研究，但可以检查有意识回忆所需的选择性注意。
当向小鼠呈现不同的行为任务时，位置场的长期稳定性与执行任务所需的注意力程度密切相关。当老鼠不
1211
54.5 海马体形成外部世界的空间映射
野生型老鼠
突变的老鼠（长时程增强被抑制）
会话 1 会话 2 会话 3 会话 4
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图 54.5.5: 长时程增强的中断会降低海马体中位置场形成的稳定性。如图 54.5.1 所示，颜色编码的激活率图显示
了在野生型小鼠的单个海马锥体神经元和表达持续活跃的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2（抑制长时程增强的诱
导）。在每次记录之前，动物都会被带出围栏，稍后再重新放回围栏中。在这四个阶段中的每一个阶段，野生型
动物细胞的位置场都是稳定的；每当动物位于围栏的右上区域时，细胞就会启动。相比之下，突变小鼠细胞的位
置场在四个会话中不稳定
[503]
。
1212
54.6 海马体功能紊乱导致的自传式记忆障碍
注意它穿过的空间时，位置场会形成，但在 3 到 6 小时后不稳定。位置场不稳定的动物无法学习空间任务。然
而，当老鼠被迫注意空间时（例如，当训练它跑到特定位置时），位置场会稳定数天。
这种注意力机制是如何工作的？对灵长类动物的研究表明前额叶皮层和调节多巴胺能系统在注意力过程中
的重要性。事实上，在小鼠体内形成稳定的位置场需要激活多巴胺 D
1
/D
5
型受体，这已被证明可以通过环磷酸
腺苷的产生和蛋白激酶 A 的激活来增强晚期长时程增强的形成。这些结果表明，位置场的长期记忆，而不是一
种无需有意识地存储和调用的内隐记忆形式，需要动物关注其环境，就像人类的外显记忆一样。
54.6 海马体功能紊乱导致的自传式记忆障碍
我们的认同感在很大程度上取决于我们存储的明确的自传式记忆以及我们在熟悉的空间环境中识别和导航
的能力。破坏这些能力的神经和精神疾病通常是由于海马体和颞叶相关区域的神经回路和可塑性机制发生变化
而发生。
现在有大量证据表明，与阿尔茨海默病相关的毁灭性记忆丧失与蛋白质片段 β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞外
斑块和微管相关蛋白 τ 的细胞内神经原纤维缠结的积累有关（第 64 章）。然而，甚至在斑块和缠结明显之前，可
溶性 Aβ 和 tau 水平的升高被认为会破坏许多细胞过程，特别是通过降低某些突触的早期和晚期长时程增强的幅
度。阿尔茨海默病小鼠模型还显示海马体位置细胞稳定性和群体水平同步性发生改变，这可能导致记忆力减退
和空间定向障碍。通过功能磁共振成像研究，在小鼠疾病模型和人类的电生理记录中也观察到了网格细胞功能
的变化。尽管许多临床前研究表明，降低 Aβ 水平的药物可以挽救啮齿动物的突触功能和记忆，但到目前为止，
这些治疗方法在治疗阿尔茨海默病患者方面不太成功，这可能是因为必须在不可逆的突触变化之前的早期阶段
开始治疗。
海马体功能改变也可能导致精神分裂症患者出现认知问题，包括工作记忆障碍（第 60 章）。最近使用精神
分裂症遗传小鼠模型的研究报告称，与工作记忆相关的海马体和前额叶皮层之间的同步性降低。此外，该小鼠
海马体阿蒙角 1 区位置细胞的位置场可能过于固定，这表明海马体区分不同环境的能力可能受损。最后，这些
小鼠的社交记忆缺陷与阿蒙角 2 区小白蛋白阳性抑制神经元的减少有关；在精神分裂症和双相情感障碍患者的
死后脑组织中观察到类似的抑制性神经元丢失。
因此，对海马体和相关颞叶结构的研究提供了巨大的希望，可以从根本上深入了解外显记忆是如何存储和
回忆的，以及这些结构的功能改变如何导致神经精神疾病。反过来，这种洞察力可能有助于发现针对这些破坏
性疾病的新疗法。
54.7 亮点
1. 外显记忆既有短期成分（称为工作记忆），也有长期成分。这 2 种形式都依赖于前额叶皮层和海马体。
2. 长期记忆被认为依赖于皮层-海马回路中突触的活动依赖性长期突触可塑性。短暂的强直刺激高频序列导
致皮层-海马回路每个阶段的兴奋性突触传递的长时程增强。
3. 许多突触的长时程增强取决于钙流入由 N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体介导的突触后细胞。该受体充
当同时发生探测器：它需要谷氨酸释放和强烈的突触后去极化来传导钙。
4. 长时程增强的表达取决于突触后膜中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸型谷氨酸受体的插入或突触前
谷氨酸释放的增加，这取决于突触的类型和强直刺激的强度。
5. 长时程增强有早期和晚期。早期长时程增强依赖于共价修饰，而晚期长时程增强依赖于新蛋白质合成、基
因转录和新突触连接的生长。
6. 破坏长时程增强的药理学和基因操作通常会导致长期记忆受损，这表明长时程增强可能为记忆存储提供
重要的细胞机制。
7. 记忆由细胞集储存。可能需要长时程增强来形成特定于事件的程序集。记忆的回忆可能反映了在原始事
件期间处于活动状态的相同程序集的重新激活。
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54.7 亮点
8. 海马体编码空间和非空间信号。许多海马神经元充当位置细胞，当动物访问其环境中的特定位置时会激
活动作电位。
9. 内嗅皮层是为海马体提供大部分输入的皮层区域，它也对非空间和空间信息进行编码。内嗅皮层的内侧
部分包含称为网格细胞的神经元，当动物穿过六边形网格状空间位置格子的顶点时，这些神经元会激发。网格
细胞被组织成具有不同网格频率的半独立半拓扑组织模块。内嗅图还包含边界细胞、对象向量细胞、头部方向
细胞和速度细胞。
10. 在一个网格细胞模块内，成对的网格细胞在环境和体验中保持严格的触发关系，这表明网格细胞形成了
一个在所有环境中都以类似方式表达的通用映射。相比之下，海马体中的位置细胞形成的映射具有可塑性，因
为它们在环境完全不相关。
11. 阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病与海马体和内嗅突触功能、位置细胞特性以及学习和记忆的
缺陷有关。旨在恢复这种功能的治疗可能会产生新的疾病治疗方法。
12. 尽管存在明显差异，但内隐记忆（第 53 章）和外显记忆存储依赖于共同的逻辑。用于存储内隐记忆的
活动依赖性突触前促进和用于存储外显记忆的关联长时程增强都依赖于特定蛋白质的关联特性：内隐记忆中的
腺苷酸环化酶激活需要神经递质加上细胞内 Ca
2+
，而外显记忆中的 N-甲基-D-天冬氨酸受体激活需要谷氨酸和
突触后去极化。这种相似性表明联想学习规则对记忆存储的根本重要性。
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